Gastric cancer microenvironment and malignant progression using novel mouse models

使用新型小鼠模型研究胃癌微环境和恶性进展

• 批准号: 18F17414
• 负责人: 大島 正伸
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18F17414/
• 关键词: 胃がんモデル; 大腸がんモデル; 転移; 再発

本研究は、外国人特別研究員Jun-Won Park博士との共同研究により、新規胃がんモデル開発により悪性化機構を解明することを計画した。しかし、生殖系列で発現を維持できるCreマウスの開発が遅れたために計画を達成できなかった。一方で、すでに樹立できた新規大腸がん悪性化モデルを用いた悪性化機構の研究を同時に推進し、以下の新しい知見を得る事が出来た。（１）大腸がん転移再発誘導の候補因子抽出：４種類の大腸がんドライバー遺伝子、Apc(A)、Kras(K)、Tgfbr2(T)、Trp53(P)変異を導入したマウスおよびオルガノイド解析から、AKT変異をコアに持つ腫瘍細胞が高い浸潤能を獲得することから、AKT共通に発現誘導する遺伝子群を対象に、データベース解析を実施した。その結果、大腸がんで誘導が見られる遺伝子、および予後との相関のある因子として、16遺伝子を抽出した。（２）大腸がん転移再発誘導因子の特定：上記で抽出した16遺伝子について、shRNAにより発現抑制したAKTPオルガノイドを作製した。これらのオルガノイドを混合してマウス脾臓に移植し、形成した肝転移巣からDNAを抽出してreal-time PCRによりshRNAの頻度を解析した。その結果、転移頻度が有意に低下した４遺伝子を特定した。これらのshRNA導入オルガノイド単独で移植実験を行い、親株に比較して転移能が低下していることを確認した。（３）大腸がん転移再発誘導の分子機構の研究：上記で特定された遺伝子の中に、ATPトランスポーターが含まれたため、ATP受容体のP2X、P2Yに着目し、発現抑制実験を実施した結果、特定のP2X発現抑制により転移効率が顕著に抑制された。以上の結果により、大腸がん転移再発を誘導する分子経路を明らかにすることが出来た。この研究成果は胃がん悪性化機構の解明にも重要な知見となる。

は, this study special foreigner researcher Jun - Won Park Dr と の joint research に よ り, new rules stomach が ん モ デ ル open 発 に よ り 悪 gender institution を interpret す る こ と を project し た. し か し series, reproductive で 発 を now maintain で き る Cre マ ウ ス の open 発 が 遅 れ た た め に project を reached で き な か っ た. Party で, す で に set で き た new rules e. が ん 悪 sexualising モ デ ル を with い た 悪 gender institution の research を に propulsion し at the same time, the following new し の い knowledge を た が る things out. (1) colonic がん転 migration and recurrence induce the extraction of <s:1> candidate factors: 4 kinds の e. が ん ド ラ イ バ ー heritage 伝, Apc, Kras (K), Tgfbr2 (A) (T) and Trp53 (P) - different を import し た マ ウ ス お よ び オ ル ガ ノ イ ド parsing か ら, AKT - different を コ ア に hold high が い つ swollen sores cell infiltrate can get す を る こ と か ら, AKT common に 発 now induced す る 伝 son The group を opposes に, デ を タベ ス ス ス ス resolves を and implements た. そ の result, e. が ん で induced が see ら れ る heritage 伝, お よ び to after と の phase masato の あ る factor と し て, 16 but 伝 を spare し た. (2) e. が ん planning move again 発 inducing factor の specific: written で spare し た 16 heritage 伝 son に つ い て, shRNA に よ り 発 now inhibit し た AKTP オ ル ガ ノ イ ド を cropping し た. こ れ ら の オ ル ガ ノ イ ド を mixed し て マ ウ ス splenic し に transplantation, forming し た liver planning move 巣 か ら を DNA extraction し て real - time PCR に よ り shRNA の frequency を parsing し た. Youdaoplaceholder0 そ results, 転 shift frequency が intentionally に lower <s:1> た4 leaves 伝 を specific た た. こ れ ら の shRNA import オ ル ガ ノ イ ド 単 で transplant alone be 験 を い, parent strain に compare し て planning to move to low が し て い る こ と を confirm し た. (3) e. が ん planning to move to 発 induced の の molecular mechanisms: written で specific さ れ た heritage 伝 child の に, ATP ト ラ ン ス ポ ー タ ー が containing ま れ た た め, ATP, let body の P2X and P2Y に mesh し, 発 now inhibit be 験 を be applied し た results, specific の P2X 発 now inhibit に よ り move planning working rate が 顕 the に inhibit さ れ た. の above results に よ り, e. が ん planning to move to 発 を induced す る molecular 経 road を Ming ら か に す る こ と が た. The research results of <s:1> <s:1> clarify the important な knowledge となる of the <s:1> sexual structure of the stomach がん悪.

项目成果

SeoulNationalUniversity(韓国)

首尔国立大学（韩国）

金沢大学がん進展制御研究所 腫瘍遺伝学研究分野

金泽大学癌症进展控制研究所肿瘤遗传学研究部

遺伝学的アプローチによる大腸がん悪性化研究の展開

使用遗传学方法开展结直肠癌恶性肿瘤研究

• 发表时间: 2019
• 作者: 大島正伸