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Gastric cancer microenvironment and malignant progression using novel mouse models

使用新型小鼠模型研究胃癌微环境和恶性进展

基本信息

批准号：
18F17414
负责人：
大島正伸
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18F17414/
关键词：
胃がんモデル大腸がんモデル転移再発

项目摘要

本研究は、外国人特別研究員Jun-Won Park博士との共同研究により、新規胃がんモデル開発により悪性化機構を解明することを計画した。しかし、生殖系列で発現を維持できるCreマウスの開発が遅れたために計画を達成できなかった。一方で、すでに樹立できた新規大腸がん悪性化モデルを用いた悪性化機構の研究を同時に推進し、以下の新しい知見を得る事が出来た。（１）大腸がん転移再発誘導の候補因子抽出：４種類の大腸がんドライバー遺伝子、Apc(A)、Kras(K)、Tgfbr2(T)、Trp53(P)変異を導入したマウスおよびオルガノイド解析から、AKT変異をコアに持つ腫瘍細胞が高い浸潤能を獲得することから、AKT共通に発現誘導する遺伝子群を対象に、データベース解析を実施した。その結果、大腸がんで誘導が見られる遺伝子、および予後との相関のある因子として、16遺伝子を抽出した。（２）大腸がん転移再発誘導因子の特定：上記で抽出した16遺伝子について、shRNAにより発現抑制したAKTPオルガノイドを作製した。これらのオルガノイドを混合してマウス脾臓に移植し、形成した肝転移巣からDNAを抽出してreal-time PCRによりshRNAの頻度を解析した。その結果、転移頻度が有意に低下した４遺伝子を特定した。これらのshRNA導入オルガノイド単独で移植実験を行い、親株に比較して転移能が低下していることを確認した。（３）大腸がん転移再発誘導の分子機構の研究：上記で特定された遺伝子の中に、ATPトランスポーターが含まれたため、ATP受容体のP2X、P2Yに着目し、発現抑制実験を実施した結果、特定のP2X発現抑制により転移効率が顕著に抑制された。以上の結果により、大腸がん転移再発を誘導する分子経路を明らかにすることが出来た。この研究成果は胃がん悪性化機構の解明にも重要な知見となる。

This study was conducted in collaboration with Dr. Jun-Won Park, Special Researcher for Foreigners. The development and maintenance of the reproductive series are completed. The research on the new mechanism for the development and application of new technologies has been carried out at the same time, and the following new knowledge has been obtained (1) Candidate factor extraction for large intestine migration and re-induction: four kinds of large intestine, Apc(A), Kras(K), Tgfbr2 (T), Trp53 (P), are introduced into the gene, Apc(A), Kras(K), Tgfbr2 (T), Trp53 (P), and AKT is introduced into the gene. The result is that the large intestine is induced by the gene, and the gene is extracted by the gene. (2) Specific induction factors of large intestine migration: the above mentioned extraction of 16 genes, shRNA, inhibition of AKTP, and control of AKTP. This is a mixture of DNA and RNA. The results, the frequency of the shift, are intentionally low, and the frequency of the shift is specific. The shRNA gene was introduced into a single cell and was confirmed to be low in cell viability compared to the parent cell. (3) The molecular mechanism of large intestine migration and regeneration induction: the above mentioned results show that P2X and P2Y of ATP receptor are involved in the inhibition of specific P2X gene expression and the inhibition of specific P2X gene expression. As a result, the molecular pathway was clearly identified. The results of this research are important for understanding the nature of the mechanism.