DOCK180を介した細胞運動・細胞浸潤の制御機構とその生理的意義

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刺激に伴い細胞は、Racの活性化を介して、peripheral ruffleとdorsal ruffleという異なったラッフル膜を形成する。従来、dorsal ruffleはperipheral ruffleの延長線上にあるものと位置づけられてきたが、近年Rab5、WAVE1、Actinin-4等、dorsal ruffle形成を特異的に制御する分子が同定されるに至り、dorsal ruffle形成はperipheral ruffleと異なるシグナル伝達系で制御されていると考えられている。dorsal ruffleの機能的意義は十分に解明されたとは言えないが、細胞外マトリックスへの浸潤を制御することが示唆されている。それ故、がん細胞の浸潤・転移を理解する上で、dorsal ruffle形成を制御するシグナル伝達系を明らかにすることは重要である。CDMファミリーは線虫からヒトに至るまで保存された分子で、低分子量Gタンパク質の上流で機能することで、細胞骨格の制御に関わっている。DOCK180は非リンパ球系細胞に発現するCDMファミリー分子であり、細胞株を用いた解析より細胞運動、アポトーシス細胞の貪食、神経突起形成を制御していることが報告されているが、その機能やシグナル伝達機構は依然として不明な点が多い。我々は、DOCK180ノックアウトマウスを作製し、このマウスが胎生後期で死亡することを見出した。ノックアウトマウス由来の胎児繊維芽細胞ではPDGF刺激によるdorsal ruffle形成が障害されていた。そこで、欠失変異体を用いた解析を行い、dorsal ruffle形成に重要な機能ドメインを同定した。うち1つのドメインは、DOCK180のdorsal ruffle膜への集積を制御しており、この制御に関わると考えられる会合分子を同定し、その機能解析を行った。