ATF-2遺伝子欠損による乳がんの発症メカニズム

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これまで我々はメスのATF-2遺伝子ヘテロ欠損マウスを1年以上飼育すると高頻度で乳がんを発症する事を見つけ、ATF-2が癌抑制因子として機能している事を明らかにした。DNAマイクロアレーを用いて発癌のメカニズムを解析した結果、ATF-2遺伝子欠損細胞ではGadd45αとMaspin遺伝子の発現低下が原因で低酸素刺激によるアポトーシスを誘導できない事を報告してきた。本研究では乳腺でがん抑制因子として働いている事が明らかに成ったATF-2は、本来乳腺細胞でどの様な因子と複合体を形成しており、ストレス刺激で活性化された場合にその複合体がどのように変化するのかを明らかにしようと試みた。そこで、ヒト上皮細胞由来のHeLa細胞にFlag-HAタグを付けたATF-2及びATF-7遺伝子産物を発現させて、抗Flag抗体と抗HA抗体を用いて、それぞれの複合体を精製してMAS解析を行った。MAS解析の結果ATF-2はRb結合蛋白質やHDAC関連因子及びDNA-PKを含むクロマチン結合因子と、またATF-7はヒストンシャペロンやDNA-PKを含む因子等、これまでATF-2との関連が全く報告されていない多くの因子とそれぞれ複合体を形成している事が明らかに成った。ATF-2はRb結合タンパク質やHDAC関連因子と複合体を形成して、転写をポジティブに制御しているのに対して、ATF-7は逆にヘテロクロマチンの維持・形成に関与する因子と複合体を形成して転写をネガティブに制御している事が明らかに成った。また、ストレス刺激によってATF-7複合体が一旦解離する事も見出した。