ATF2遺伝子ファミリー欠損による乳癌の発症

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これまで私達はJNKやp38で活性化される転写因子ATF-2ファミリーメンバーのin vivoでの生理的な役割を理解するために、それぞれの欠損マウスを作製してきた。1,ATF-2遺伝子ヘテロ欠損マウスは雌で生後一年以上経過すると高頻度で(18例/31匹)乳癌の発症が見られた。この乳癌はスキルス硬癌と診断され、肺や肝臓への転位を伴うものであった。2、乳癌発症のメカニズムを探るために野生型及びヘテロ、ホモ欠損胎児から初代培養細胞を採取しチップテクノロジー法を用いて発現している遺伝子を比較したところAPCとc-junの発現が変異細胞で低下していた。3、3T3法で樹立した細胞株を用いて2と同様に解析したところ、新たにGadd45遺伝子の発現誘導がATF-2欠損細胞で著しく低下することが明らかになった。特にアニソマイシンによるシグナル伝達系が阻害されていた。4、正常乳腺ではGadd45遺伝子の発現が見られたが、乳癌組織ではいずれも著しく発現が低下していた。5、また野生型及びヘテロ、ホモ欠損胎児から初代培養細胞を採取し活性型RASを発現させた後、ヌードマウスに移植した結果、ヘテロとホモの場合は100%腫瘍を形成したが、野生型では全く形成されなかった。6、以上の事からATF-2ヘテロ欠損マウスは腫瘍になるポテンシャルが非常に高く、生後1年程度の間に新たな変異が導入されるとβ-カテニンの蓄積やGadd45の誘導不全等により、腫瘍を発症すると考えられる。