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遺伝子改変動物を用いた恐怖情動記憶消去の分子神経機構の解明

利用转基因动物阐明恐惧情绪记忆消除的分子神经机制

基本信息

批准号：
20019040
负责人：
湯浅茂樹
金额：
$ 2.43万
依托单位：
National Center of Neurology and Psychiatry
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

情動記憶には扁桃体、海馬を中心とする神経回路が関与し、記憶の獲得、固定化の過程に加え、消去も能動的な過程と考えられるようになっている。恐怖情動記憶の消去機構の障害はPTSDの病態と密接な関連があると考えられていることから、その分子神経機構の解析は基礎的な記憶のメカニズムの解明とともに、分子標的を明確にとらえたPTSD治療法の開発にもつながる。恐怖情動記憶の消去においては情動記憶の形成に関わる分子の一部に発現変動が認められ、情動記憶の形成と消去ではこのような分子が相反した発現プロフィールを示すことが報告されている。そこで、本研究では、マウスを用いて文脈的恐怖条件付けをおこなった後、条件刺激のみの提示により恐怖記憶の消去をおこない、その過程におけるFynシグナル伝達系の関与について行動学的ならびに生化学的な解析をおこなった。野生型マウスの恐怖記憶消去過程において海馬の活性化型Fynは減少した。そこで、野生型マウスについて恐怖条件付けをおこなったのち、海馬にSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤PP2を定位的に注入し、引き続いて恐怖記憶の消去を行ったところ、対照にくらべて消去が促進されることが明らかになった。一方、活性型Srcファミリーチロシンキナーゼの脱リン酸化酵素SHP1/2の阻害剤NSC87877を注入すると、消去が抑制されることが明らかになった。以上の結果から、Fynの活性化は恐怖記憶の形成時に亢進するのに対し消去過程では低下すること、海馬Fynの活性抑制によって恐怖記憶消去が促進されることが明らかになった。また、シグナル伝達系上流に位置して活性化型Fynの低下に関与する脱リン酸化酵素が恐怖記憶消去の制御に関わることも明らかになった。さらにFynシグナル伝達系の下流分子は恐怖記憶の形成と消去で異なることが示唆され、記憶形成においてはMMDA受容体活性化が関与するのに対し、記憶消去においては細胞骨格系を介したシナプス構造変化の誘導が関与する可能性がある。

Emotional memory is related to the amygdala, hippocampus center, memory acquisition, immobilization, and dynamic processes. Terror memory elimination mechanism impairment PTSD pathology and close association, molecular neuromechanism analysis basis of memory, molecular target, clear PTSD treatment development. A part of the molecule involved in the formation of emotional memory is the occurrence of emotional memory, and the formation of emotional memory is the occurrence of emotional memory. This study focuses on the relationship between terror memory elimination and behavioral analysis, and on the biochemical analysis of terror memory. The wild-type Fyn decreases in the process of terror memory erasure. In addition, the wild-type virus can be used to eliminate terror conditions, such as hippocampus, hippocampus, etc., and can be used to eliminate terror memories. The inhibitor NSC87877 of SHP1/2 is injected into the active Src and eliminated from the active Src. As a result, the activation of Fyn was increased during the formation of terror memory, and the elimination of terror memory was decreased. The inhibition of Fyn activity in hippocampus was promoted. The activity of Fyn is related to the inhibition of terror memory. In addition, the downstream molecules of the Fyn system are likely to be involved in the formation and elimination of terror memory, the activation of MMDA receptors during memory formation, and the induction and elimination of cytoskeletal frameworks during memory elimination.