小脳神経回路形成における標的認識の分子機構

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1.マウス蝸牛神経背側核の発生蝸牛神経背側核(dorsal cochlear nucleus,DCN)は小脳と共通の起源である菱脳唇から発生する。bromodeoxyuridineによって神経細胞の最終分裂時期に標識を行ない移動分布様式を調べると、大型ニューロンは一次菱脳唇神経上皮から発生し、原基の腹外側に一過性に集積したのち、内側に向かって再配列した。一方、小型の顆粒細胞は第4脳室外側陥凹に面した2次菱脳唇から発生し、内側に向かって原基内に進入して表層1/3に分布した。ついで、蛍光色素DiIをマウス胎仔下丘に注入し、DCN内の投射ニューロンを逆行性に標識すると、突起を軟膜面と脳室面の両方に伸ばした像を呈しており、その大部分はperikaryal translocationにより一旦外側へ集積し、その後、核周囲部のみが再配列することが示唆された。以上の結果から、DCNの大型ニューロン、顆粒細胞は各々が小脳発生におけるプルキンエ細胞、顆粒細胞に対応した発生様式をとることが明らかになった。2.リーラーミュータントマウス小脳におけるニューロン-グリア相関リーラーミュータントマウスでは、プルキンエ細胞の皮質への配列が遺伝的に障害されており、皮質下にプルキンエ細胞の集塊が形成される。このような集塊は正常発生過程で認められる一過性コンパートメントがそのまま遺残したものと考えられる。このようなコンパートメントの間でプルキンエ細胞とアストログリアの間の相互作用に差異があるかどうかを検討した。プルキンエ細胞マーカーとしてL7遺伝子の発現をin situ hybridizationで検出し、同一切片上でアストログリアの分布を抗GFAP抗体による免疫染色で調べた。リーラー小脳ではプルキンエ細胞は皮質下に左右対称性に外側、中間、内側の3つの大きな集塊を形成した。GFAP陽性のアストログリアは内側の集塊内にのみプルキンエ細胞と接して密に分布していた。一方、S-100免疫陽性アストログリアはすべての集塊内に広く分布していた。basic FGFの発現がプルキンエ細胞の内側集塊に限局して認められ、プルキンエ細胞のサブセットはアストログリアの分化誘導において異なった作用を示すことが示唆された。