神経分化と機能制御における膜輸送の役割

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本研究では、神経細胞の分化、移動、構築、機能制御における、膜輸送制御複合体のFKBP38-Protrudinによる作用機序を解明するために、以下の研究を行った。ヒトの神経管形成不全や遺伝性痙性対麻痺などの神経疾患の病因への関与を解明し、治療への応用を目指した解析を行った。上記目的のために、プロトルーディンノックアウトマウスを作製した。そのマウスを用い、神経細胞における膜輸送の異常、脂質分布の異常、神経疾患の発症、神経・グリア接着の異常について解析した。そして小胞膜輸送制御の神経疾患との関連を解析した。そしてプロトルーディンを介した輸送システムが樹状突起スパインにおいても重要であること、およびそのシステムに関与する新たなシグナル脂質を発見した。プロトルーディンはFYVEドメインという脂質結合モチーフを有している。典型的なFYVEドメインはイノシトールリン脂質のPI(3)Pと特異的に結合することが知られているが、プロトルーディンのFYVEドメインは意外なことに硫酸化糖脂質と結合した。そして、樹状突起スパインにおいて膜融合促進に働くことがわかった。近年、樹状突起スパインにおいてRab11-positive recycling endosomeがAMPA receptorの輸送に重要との報告がなされているが、プロトルーディンはRab11の制御分子であることから、プロトルーディンノックアウトマウスを用いてAMPA receptorの輸送の異常を調べたところ、輸送不全が認められた。よって、プロトルーディンは、Rab11と硫酸化糖脂質との結合により、小胞膜の融合と輸送を制御し、AMPA receptorの輸送を促進することが明らかになった。