バセドウ病の疾患感受性遺伝子の同定と機能解析、及び臨床像との関連

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バセドウ病は、TSHレセプター自己抗体によって複数の遺伝因子と環境因子によって引き起こされる臓器特異的自己免疫性疾患である。我々はこれまでに、多因子性疾患の一つであるバセドウ病の遺伝的素因について検討してきた。候補遺伝子アプローチとして、自己抗原であるTSHレセプター遺伝子と免疫制御分子であるCTLA遺伝子を検討し、多型マーカーとの有意な相関を得た。また、ランダムスクリーニングによるポジショナルクローニングアプローチを行い、5q23-33に有意な連鎖を認めた。そこで、今回の研究においては、1)候補遺伝子の一つであるTSHレセプター遺伝子のSNPを用いて、Blockの存在と同病との関連の検討を行った。2)5q23-q33において、免疫関連遺伝子を中心として候補遺伝子をpick upし、SNPによる関連解析を行った。TSHレセプター遺伝子内のSNPを用いての関連解析:Genotype別の解析でバセドウ病において2つのSNPで関連が有り、Allele別の解析ではAITDで1つ、バセドウ病で3つ、橋本病で2つのSNPにおいて弱い関連有った。これらのSNPを用いての連鎖不平衡解析によって、Exon 1から10の領域は3つのBlockに分割された。それぞれのブロック内のハプロタイプ解析においてBlock1で橋本病との関連、Block2でバセドウ病との関連、Exon10のSNPを含むBlock3で両方の疾患との関連、が示唆された。Ch5q23-33領域の解析では、D5S2115以外にD5S2117、D5S2110付近にも比較的強い関連が認められ、疾患感受性領域の存在が示唆された。この領域におけるCytokine Cluster・免疫関連遺伝子のSNPを用いて関連解析では、IRF1、GM-CSFにおいてバセドウ病との関連があった。