バセドウ病の遺伝因子の同定:候補遺伝子SNPの関連解析/機能的解析とポジショナルクローニング情報に基づく病因遺伝子領域の狭小化

格雷夫斯病遗传因素的鉴定：基于候选基因SNP的关联分析/功能分析和位置克隆信息缩小致病基因区域

• 批准号: 13204046
• 负责人: 赤水 尚史
• 金额: $ 3.46万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13204046/
• 关键词: バセドウ病; 自己免疫性甲状腺疾患; TSHレセプター; CTLA-4; 遺伝因子

バセドウ病の疾患感受性遺伝子を以下のアプローチによって探索することを目的とした。1)従来からの想定されている候補遺伝子に関しては機能解析を進める。2)ポジショナルクローニングから得られた情報をもとに、関連解析による病因遺伝子領域の狭小化と候補遺伝子のpick upを行う。新たにpick upされた候補遺伝子に関しては、SNPを用いた関連解析/機能的解析を推進する。そのため、次のような計画に沿って研究を行った。1)全ゲノムスクリーニングとそれによって見出された高い単独頂値域における病因遺伝子の探索:同領域のマイクロサテライト多型やSNPを用いた関連解析。この検討による新たな候補遺伝子の探索。2)候補遺伝子、特にTSHレセプターの新たなJ-SNPによる関連解析の実施。本年度の成果として、1)sib-pair解析によって見い出された高いlod scoreを示す単独頂値域5カ所について関連解析を行い、少なくとも3箇所において、有意な関連を認めた。2)1染色体5q23-33領域の検討:上記の検討でバセドウ病との有意な関連を認めた5q23-33について、同領域の6つのマイクロサテライト多型でさらに関連解析を行い、同病病因遺伝子領域の狭小化を試みた。バセドウ病に対して、5q23-33領域のすべてのマーカーにおいて有意な関連を認めた。各マーカーについてP値の最小値をplotしたところ、P値のtroughが2箇所において認められた。この結果は、この領域に複数のバセドウ病感受性遺伝子が存在する可能性を示唆している。3)他の候補遺伝子について:TSHレセプター遺伝子とCTLA-4遺伝子に関しては、マイクロサテライト多型を用いた関連解析によってこれら遺伝子または近傍の遺伝子との有意な関連を認めた。また、最近公開されたJ-SNPを用いて関連解析を行い関連を確認した。尚、本研究に関して、京都大学医学研究科の「医の倫理委員会」で承認された。

The disease susceptibility gene is the target of this study. 1) The function analysis of the candidate gene is advanced. 2) Narrowing the etiology subdomain and picking up candidate subdomains in the context of correlation analysis. New pick up candidate genes related to SNP usage and correlation analysis/functional analysis The plan is to conduct research and development. 1)All kinds of genetic analysis of SNPs in the same domain. The new candidate for this search was explored. 2)Implementation of association analysis for candidate genes and specific TSH genes The results of this year are: 1)sib-pair analysis, 2) high-level lod score, 3) high-level correlation analysis, and 3) high-level correlation analysis. 2)1 The study of chromosome 5q23-33 domain: the study of chromosome 5q23-33, the study of chromosome 6 q23-33, the study of chromosome 5 q23- 5q23-33, and the name of the person responsible for the crime. The minimum value of each P value plot is 2. These results indicate the possibility of the existence of multiple disease-susceptible genes in this domain. 3)The candidate genes are:TSH, CTLA, CTLA Recently published J-SNPs have been identified by association analysis. This study was approved by the "Medical Ethics Committee" of Kyoto University Graduate School of Medicine.

项目成果

Takashi Akamizu: "Association of AITD with microsatellite markers for TSHR and CTLA-4 in Japanese patients. In : Akamizu T, Kasuga M and Davies TF (Eds.) : The genetics of thyroid complex diseases"Springer-Verlag, Tokyo. 123-136 (2002)

Takashi Akamizu：“日本患者中 AITD 与 TSHR 和 CTLA-4 微卫星标记的关联。见：Akamizu T、Kasuga M 和 Davies TF（编辑）：甲状腺复杂疾病的遗传学”Springer-Verlag，东京。

Kanamoto N, Akamizu T, Hosoda H, Hataya Y, Ariyasu H, Takaya K, Hosoda K, Saijo M, Moriyama K, Shimatsu A, Kojima M, Kangawa K, Nalao K.: "Substantial Production of Ghrelin by a Human Medullary Thyroid Carcinoma Cell Line"J Clin Endorinol Metab. 86. 4984-

Kanamoto N、Akamizu T、Hosoda H、Hataya Y、Ariyasu H、Takaya K、Hosoda K、Saijo M、Moriyama K、Shimatsu A、Kojima M、Kangawa K、Nalao K.：“人类髓质甲状腺大量产生生长素释放肽

Akamizu T: "Antithyrotropin receptor antibody : An update"Thyroid. 11. 1123-1134 (2001)

Akamizu T：“抗促甲状腺素受体抗体：更新”甲状腺。

赤水尚史: "自己免疫性甲状腺疾患の疾患感受性遺伝子"内科. 87(6). 1656-1659 (2001)

Naofumi Sekisui：“自身免疫性甲状腺疾病的疾病易感基因”《内科》87（6）（2001）。

Sakai K, Shirasawa S, Ishikawa N, Tamai H, Akamizu T, Tanimura M, Yamamoto K, Kuma K, Ito K, Sasazuki T.: "Identification of the susceptibility loci for autoimmune thyroid disease to 5q31-33 and Hashimoto's thyroiditis to 8q23-24 by multipoint affected si

Sakai K、Shirasawa S、Ishikawa N、Tamai H、Akamizu T、Tanimura M、Yamamoto K、Kuma K、Ito K、Sasazuki T.：“识别 5q31-33 自身免疫性甲状腺疾病和 8q23 桥本甲状腺炎的易感位点