2重の不斉水素化を用いるHIVプロテアーゼ阻害剤コア部位の合成研究

双不对称氢化合成HIV蛋白酶抑制剂核心位点的研究

• 批准号: 09750944
• 负责人: 土井 隆行
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09750944/
• 关键词: 不斉水素化; 均一系触媒; HIVプロテアーゼ阻害剤; スタチン; ロジウム触媒; ルテニウム触媒; 不斉配位子; ライブラリー

エイズの原因となるHIVプロテアーゼに対しフェニルアラニン誘導体が効果的に複合し、阻害剤として有効であり、それらをコアとして有する種々のプロテアーゼ阻害剤が開発されている。本研究では、これらに共通する複合活性中心部位を簡便にかつ光学活性体として合成し、新規HIVプロテアーゼ阻害剤の創製に利用できる新たな手法の開発を目的とする。 分子内にエナミドおよびβ-ケトエステルを有するγ,δ-不飽和-β-ケト酸のアルケンとケトンをそれぞれキラル配位子の共存下ロジウムおよびルテニウム触媒を用い、2種の不斉水素化を独立に行い、HIVプロテアーゼ阻害剤のコア部位として重要であるスタチン型化合物のキラル合成を試みた。その結果、[Rh(COD)(S)-BINAP]^+ClO_4^-,RuBr_2[(S)-BINAP]触媒共存下、水素圧10気圧ではRh触媒によるアルケンの不斉水素化が、続く水素圧90気圧ではRu触媒によるケトンの不斉水素化が独立に進行し、(3R,4R)-phenylstatineを光学的に純粋に得ることに成功した。また[Rh(COD)(S,S)-DIOP]^+ClO_4^-,RuBr_2[(S)-BINAP]の組み合わせではそのジアステレオマーである(3R,4S)-体を選択的に与えることを見いだした。異なる触媒、異なる配位子の共存下でも配位子交換なくそれぞれの触媒能を発揮できるたいへん珍しい例である。さらにベンゼン置換体においても本手法が利用できることを明らかにし、1つの共通中間体がら阻害剤のコア部位(フェニルスタチン誘導体)をワンポットで立体選択的に、かつ鏡像体として供給できる方法を開発した。現在さらに種々の誘導体を簡便に合成できるよう固相合成法への応用を検討中である。これらの知見により、本手法をスタチン化合物群(ライブラリー)の新規合成法として期待している。

The cause of HIV infection is the development of complex, protective agents that cause HIV infection. This study aims to develop new methods for the synthesis and utilization of optically active substances in common active sites of HIV. In the molecular structure, there are γ,δ-unsaturated-β-unsaturated acids, γ-unsaturated-β-unsaturated-β-unsaturated acids, γ-unsaturated-β-unsaturated-β-unsaturated acids, γ-unsaturated-unsaturated-β-unsaturated-β-unsaturated acids, γ-unsaturated-unsaturated-β-unsaturated-unsaturated-unsaturated The results show that the catalytic conversion of [Rh(COD)(S)-BINAP]^+ClO_4^-, RuBr_2 [(S)-BINAP] under the condition of catalyst blue shift, Rh catalyst under the condition of water pressure 10, Ru catalyst under the condition of water pressure 90, and (3R, 4R)-phenylstatine under the condition of optical purity are successful. [Rh(COD)(S,S)-DIOP]^+ClO_4^-, RuBr_2 [(S)-BINAP] is a mixture of the following: Heterocatalyst, heteroligand blue shift, ligand exchange, catalyst energy, etc. This method is developed by using common intermediates as inhibitors and inducers to select stereoisomers, mirror images and supplies. Now, we can easily synthesize the inducer by solid-phase synthesis and discuss its application. The new synthetic method of compound group is expected to be developed in this paper.

项目成果

Takayuki Doi: "Glycosidation of Solid-Supported Glycosyl Donors Tethered by a Trialkylsilane Linker" Tetrahedron Lett.(in press). (1999)

Takayuki Doi：“由三烷基硅烷连接体束缚的固体支撑糖基供体的糖苷化”Tetrahedron Lett.（出版中）。

高橋孝志: "Synthesis of Taxoid Ring Systems : AC→ABC Approach by Way of Intramolecular Alkylation" Angew. Chem. Int. Ed. Engle.36・12. 1319-1321 (1997)

Takashi Takahashi：“紫杉烷环系统的合成：通过分子内烷基化的AC→ABC方法”Angew Engle.36・121。

Takashi Takahashi: "Transition Metals for Organic Synthesis-Building Blocks and Fine Chemicals-" Wiley-VCH, 9 (1998)

Takashi Takahashi：“用于有机合成的过渡金属 - 结构单元和精细化学品 -”Wiley-VCH，9 (1998)

Takashi Takahashi: "Solid Phase Approach to Muscone Synthesis : Rh(I)-Catalyzed Hydro-formyla-tion of A 1,1-Disubstituted Alkene on the Multipin^<TM> System" Tetrahedron Lett.39・11. 1369-1372 (1998)

Takashi Takahashi：“固相合成麝香酮的方法：在 Multipin^<TM> 系统上 Rh(I) 催化的 1,1-二取代烯烃的加氢甲酰化”Tetrahedron Lett.39・11（ 1998）

Takashi Takahashi: "Synthesis of the Chiral CD Rings of Paclitaxel from 2-Deoxy-D-ribose : Novel 1,2-Addition of a Dienolate to a Chiral Ketone" J.Org.Chem.63-17. 5742-5743 (1998)

Takashi Takahashi：“从 2-脱氧-D-核糖合成紫杉醇的手性 CD 环：二烯醇盐与手性酮的新型 1,2-加成”J.Org.Chem.63-17。