2重の不斉水素化を用いるHIVプロテアーゼ阻害剤コア部位の合成研究

双不对称氢化合成HIV蛋白酶抑制剂核心位点的研究

• 批准号: 09750944
• 负责人: 土井 隆行
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09750944/
• 关键词: 不斉水素化; 均一系触媒; HIVプロテアーゼ阻害剤; スタチン; ロジウム触媒; ルテニウム触媒; 不斉配位子; ライブラリー

エイズの原因となるHIVプロテアーゼに対しフェニルアラニン誘導体が効果的に複合し、阻害剤として有効であり、それらをコアとして有する種々のプロテアーゼ阻害剤が開発されている。本研究では、これらに共通する複合活性中心部位を簡便にかつ光学活性体として合成し、新規HIVプロテアーゼ阻害剤の創製に利用できる新たな手法の開発を目的とする。 分子内にエナミドおよびβ-ケトエステルを有するγ,δ-不飽和-β-ケト酸のアルケンとケトンをそれぞれキラル配位子の共存下ロジウムおよびルテニウム触媒を用い、2種の不斉水素化を独立に行い、HIVプロテアーゼ阻害剤のコア部位として重要であるスタチン型化合物のキラル合成を試みた。その結果、[Rh(COD)(S)-BINAP]^+ClO_4^-,RuBr_2[(S)-BINAP]触媒共存下、水素圧10気圧ではRh触媒によるアルケンの不斉水素化が、続く水素圧90気圧ではRu触媒によるケトンの不斉水素化が独立に進行し、(3R,4R)-phenylstatineを光学的に純粋に得ることに成功した。また[Rh(COD)(S,S)-DIOP]^+ClO_4^-,RuBr_2[(S)-BINAP]の組み合わせではそのジアステレオマーである(3R,4S)-体を選択的に与えることを見いだした。異なる触媒、異なる配位子の共存下でも配位子交換なくそれぞれの触媒能を発揮できるたいへん珍しい例である。さらにベンゼン置換体においても本手法が利用できることを明らかにし、1つの共通中間体がら阻害剤のコア部位(フェニルスタチン誘導体)をワンポットで立体選択的に、かつ鏡像体として供給できる方法を開発した。現在さらに種々の誘導体を簡便に合成できるよう固相合成法への応用を検討中である。これらの知見により、本手法をスタチン化合物群(ライブラリー)の新規合成法として期待している。

有效地将苯丙氨酸衍生物与引起艾滋病的HIV蛋白酶有效，并且作为抑制剂有效，并且已经开发出具有这些核心的各种蛋白酶抑制剂。这项研究旨在开发可用于创建新型HIV蛋白酶抑制剂的新方法，仅将其作为光学活性物质的复杂活性中心位点合成。我们试图独立地对γ，δ-不饱和-β-酮酸烷烯烃和酮酮和酮酯在分子中含有eNamide和β-酮酯的酮分别使用犀牛和氟乙烷催化剂中的γ-酮酸酯和酮催化剂，以及毒素型复合蛋白蛋白酶蛋白酶的蛋白酶蛋白酶的组成部分，分别为hiv hiv hiv hiv hiv hiv hiv hiv hiv hiv hiral consose。结果，在存在[Rh（cod）（cod） - binap]^+clo_4^ - ，rubr_2 [（s）-binap]催化剂下，在10 atm氢压力下，烷烃的不对称氢化是独立地进行的，在90个ATM压力下，在90个ATM压力下，酮的不对称氢是在独立的纯度纯化的，该纯度是独立性的，因此是在独立的纯正上，并在独立上产生了纯粹的纯度，并在独立上产生了纯正的纯化，并在独立上产生，并在独立式上产生，并在其上产生了独立性的纯化。 （3R，4R） - 苯基施坦丁。还发现[RH（cod）（s，s）-diop]^+clo_4^ - ，rubr_2 [（s）-binap]的组合选择性地给出了iatereomer（3R，4S）-form。这是一个非常罕见的例子，即使在存在不同的催化剂和不同的配体的情况下，也可以在没有配体交换的情况下证明每种催化能力。此外，已经揭示了该方法可以用于苯取代的产品中，并且已经开发了一种方法，该方法允许一个常见的中间体在一个锅中提供一个抑制剂的核心位点（苯基藻蛋白衍生物），既可以立体地均以立体的和作为对敌人的形式。当前，正在研究对固相合成方法的应用，以便可以轻松地合成各种衍生物。基于这些发现，我们期待这种方法是他汀类化合物（库）的新型合成方法。

项目成果

Takashi Takahashi: "Transition Metals for Organic Synthesis-Building Blocks and Fine Chemicals-" Wiley-VCH, 9 (1998)

Takashi Takahashi：“用于有机合成的过渡金属 - 结构单元和精细化学品 -”Wiley-VCH，9 (1998)

Takayuki Doi: "Glycosidation of Solid-Supported Glycosyl Donors Tethered by a Trialkylsilane Linker" Tetrahedron Lett.(in press). (1999)

Takayuki Doi：“由三烷基硅烷连接体束缚的固体支撑糖基供体的糖苷化”Tetrahedron Lett.（出版中）。

Takayuki Doi: "Palladium(0)-Catalyzed Domino Cyclization-Carbonylation of Alkenyl-Allenyl Acetate" Bull.Chem.Soc.Jpn.71・12. 2929-2935 (1998)

Takayuki Doi：“钯(0)-催化的多米诺环化-乙酸烯基-联烯基酯的羰基化”Bull.Chem.Soc.Jpn.71・12 (1998)。

高橋 孝志: "Hydroformylation of ω-Functionalized 1, 1-Disubstituted Alkenes and Its Use Toward the Synthesis of Muscone" Chcm.Lett.1291-1292 (1997)

Takashi Takahashi：“ω-官能化 1, 1-二取代烯烃的氢甲酰化及其在麝香酮合成中的用途”Chcm.Lett.1291-1292 (1997)

土井 隆行: "Sequential Asymmetric Hydrogenation of Symmetric Bis-Cinnmaic Acid Deriv-atives : Syntheses of the C_2-Symmetric Core Units of HIV Protease Inhibitors." J.Org.Chem.61・24. 8360-8361 (1996)

Takayuki Doi：“对称双肉桂酸衍生物的连续不对称氢化：HIV 蛋白酶抑制剂的 C_2 对称核心单元的合成。J.Org.Chem.61・24”。