p27Kip1の発現量低下を伴う予後不良の癌における悪性形質の形成機構

p27Kip1表达降低的预后不良癌症恶性特征形成机制

• 批准号: 15023223
• 负责人: 北川 雅敏
• 金额: $ 3.9万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15023223/
• 关键词: ユビキチン; プロテアソーム; 癌抑制遺伝子産物; 細胞周期; p27^<Kipl>; Skp2; Cks1

[研究目的]本研究では、Skp2、Cks1の高発現およびp27^<Kipl>の分解亢進と癌形質の悪性度増強の因果関係を実験的に証明するとともに、癌形質の悪性化に影響を及ぼすタンパク質分解機構とキー遺伝子を同定し、予後不良化のメカニズムを解明することをめざす。[方法と結果]予後不良の癌ではCDK阻害タンパクp27^<Kipl>の分解が亢進している。さらに我々は肺癌でp27^<Kipl>のユビキチシリガーゼskp2とCks1の発現が有意に高いことを見いだした(Inui et al.2003)。加えてCks1の細胞内存在量はユビキチン-プロテアソーム系によって制御されていることを見出した(Hattori et al.2003)。今後、Cks1の分解低下が癌においけるCks1の高発現の原因となっているかを検討する。一方でこれらの分子の高発現およびp27^<Kipl>の分解亢進がおこると、何故予後不良の癌形質が形成されるのかはなお不明であり、本研究ではさらにそれを明らかにすることを目標とした。我々が作成したSkp2高発現ヒト大腸癌細胞(HCT-Skp2)、p27^<Kipl>-ヘテロノックアウトヒト大腸癌(HCT-p27hKO)細胞はどちらもp27^<Kipl>タンパク質の存在量が有意に低下していた。それらの培養細胞としての増殖速度は親株と変化がないが、マトリゲル浸潤能はHCT-Skp2が有意に高かった。ヌードマウスに移殖実験ではHCT-Skp2,HCT-p27hKOの順に親株に比べて高い造腫瘍性を示し、さらに血管新生の更新も見られた。一方で我々はマイクロアレイ解析によりHCT-Skp2あるいはHCT-p27hKOで発現が変動する複数の遺伝子(PPAG:Poor Prognosis Associated Gene)を同定した。そのうちの1つは機能未知の7回幕貫通Gタンパク質共役型受容体で、現在その機能と細胞悪性化への寄与の有無を検討している。

[objective] in this study, Skp2 and Cks1 showed that the decomposition of carcinomatous tissue was increased. The degree of pathogenicity of carcinomatous phenotype was stronger than that of causal pathogeny. [objective] in this study, the results of this study, Skp2, and Cks1 showed that the decomposition of carcinomatous cells in this study showed that the decomposition of carcinomatous tumors increased the degree of carcinomatosis. [methods] in the future, bad cancer cells were blocked by CDK. P27 ^ & lt;Kipl> decomposition increased the incidence of cancer. I am suffering from lung cancer, p27 ^ & lt;Kipl>

项目成果

Togawa, A. et al.: "Ubiquitin-dependent degradation of Smad2 is increased in the glomeruli of rats with anti-thymocyte serum nephritis."Am.J.Pathol.. 163. 1645-1652 (2003)

Tokawa, A. 等人：“抗胸腺细胞血清肾炎大鼠肾小球中 Smad2 的泛素依赖性降解增加。”Am.J.Pathol.. 163. 1645-1652 (2003)

Natsume, H. et al.: "β-Catenin/Tcf-1-mediated transactivation of cyclin D1 promoter is negatively regulated by thyroid hormone."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 309. 408-413 (2003)

Natsume, H. 等人：“β-Catenin/Tcf-1 介导的细胞周期蛋白 D1 启动子反式激活受到甲状腺激素的负调节。”Biochem.Biophys.Res.Commun.. 309. 408-413 (2003)

Imaki, H. et al.: "Cell Cycle-dependent Regulation of the Skp2 Promoter by GA-binding Protein."Cancer Res.. 63. 4607-4613 (2003)

Imaki, H. 等人：“GA 结合蛋白对 Skp2 启动子的细胞周期依赖性调节。”Cancer Res.. 63. 4607-4613 (2003)

北川雅敏(分担執筆): "ポストゲノムの分細物学「細胞周期メカニズムの解明に向けて」(村上康文 編)"化学同人社. 184 (2003)

Masatoshi Kitakawa（合著者）：“后基因组分割物理学‘阐明细胞周期机制’（村上康文编辑）” Kagaku Dojinsha 184 (2003)。

Hayakawa, M.et al.: "Evidence that reactive oxygen species do not mediate NF-κB activation."EMBO J.. 22. 3356-3366 (2003)

Hayakawa, M.等人：“活性氧不介导 NF-κB 激活的证据。”EMBO J.. 22. 3356-3366 (2003)