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p27^<Kip1>の発現量低下を伴う予後不良の癌の分子標的の同定

鉴定与 p27^<Kip1> 表达降低相关的预后不良癌症的分子靶点

基本信息

批准号：
16021220
负责人：
北川雅敏
金额：
$ 4.35万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16021220/
关键词：
大腸癌 p27Kip1 タンパク質分解 Skp2 細胞周期

项目摘要

[目的]癌の予後不良とp27^<Kip1>の発現量低下が相関することに注目し、p27^<Kip1>の発現量低下に関連する癌の予後不良化の原因遺伝子の同定を行い、予後不良の癌の診断マーカーの開発や分子標的治療のターゲットを決定する。また、p27^<Kip1>の分解機構の解明も癌の悪性化機構の理解に必要であることからp27^<Kip1>の新たなユビキチンリガーゼの同定を目指す。[研究結果]我々はジーンターゲティングによりp27^<Kip1>のヘテロノックアウトヒト大腸癌細胞HCT-p27hKOを樹立し、p27の発現量低下を確認してモデル細胞とした。この細胞と親株HCT116を用いてマイクロアレイ解析により特異的に発現が変動する遺伝子を同定した。これらPPAG(Poor Prognosis Associated Gene candidates)のなかでPPAG4は、HCT-hp27-hKOにおいてPPAG4遺伝子の発現が有意に亢進していることがわかり、リアルタイムRT-PCB法によって確認された。このPPAG4の発現亢進はp27^<Kip1>に対するsiRNAを用いたノックダウンによっても起こり、p27^<Kip1>ノックアウトマウスの線維芽細胞においても確認された。さらにp27^<Kip1>の分解因子であるSkp2を導入したHCT116細胞でもPPAG4の発現がみられ、p27^<Kip1>が増加しているSkp2ノックアウトマウスの線維芽細胞においては逆にPPAG4の発現が低下していた。以上によりPPAG4はp27^<Kip1>の分解が亢進の下流にある遺伝子であることが判明した。また一方で、我々はCDK阻害タンパク質p27をユビキチン化し分解に導く新たなユビキチンリガーゼを同定した。

[Purpose] The correlation between adverse effects of cancer treatment and p27^<Kip1>'s low clinical manifestations and the concern of p27^<Kip1>'s low clinical manifestations The cause of the adverse events after the injection is determined and the cause of the adverse events after the injection is determined. The diagnosis and treatment of the adverse events after the injection are determined by molecular targets.また、p27^<Kip1> It is necessary to understand the explanation of the decomposition mechanism and the humanization mechanism of cancer.あることからp27^<Kip1>の新たなユビキチンリガーゼの同定を目之す. [Research results]々はジーンターゲティングによりp27^<Kip1>のヘテロノックアウトヒThe establishment of HCT-p27hKO colorectal cancer cells and the confirmation of low levels of p27 in HCT-p27hKO cells were confirmed. The parent cell strain HCT116 was used to analyze the specific に発成が変动する伝子を同定した using the いてマイクロアレイ.これらPPAG(Poor Prognosis Associated Gene candidates)のなかでPPAG4は、HCT-hp27-hKOにおいてPPAG4 legacy伝子の発appears to be intentional and hyperactive, していることがわかり, リアルタイムRT-PCB method によってconfirmationされた.このPPAG4の発成はp27^<Kip1>に対するsiRNAを用いたノックダウンによっても开こり、p27^<Kip1>ノックアウトマウスの线dimensional sprout cell においてもconfirm された.さらにp27^<Kip1>のdegradation factor であるSkp2をIntroduced into したHCT116 cells でもPPAG4の発appears がみられ、p27 ^<Kip1>が嗗加しているSkp2ノックアウトマウスの线dimensional sprout cellにおいては inverseにPPAG4の発成が下注していた. The above によりPPAG4はp27^<Kip1>のdegradation and hyperactivity are obscene and obscene.また一方で、我々はCDK hinders the quality of the タンパクp27をユビキチンしanalytic guide く新たなユビキチンリガーゼを同定した.