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p27^<Kip1>の発現量低下を伴う予後不良の癌の分子標的の同定

鉴定与 p27^<Kip1> 表达降低相关的预后不良癌症的分子靶点

基本信息

批准号：
16021220
负责人：
北川雅敏
金额：
$ 4.35万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16021220/
关键词：
大腸癌 p27Kip1 タンパク質分解 Skp2 細胞周期

项目摘要

[目的]癌の予後不良とp27^<Kip1>の発現量低下が相関することに注目し、p27^<Kip1>の発現量低下に関連する癌の予後不良化の原因遺伝子の同定を行い、予後不良の癌の診断マーカーの開発や分子標的治療のターゲットを決定する。また、p27^<Kip1>の分解機構の解明も癌の悪性化機構の理解に必要であることからp27^<Kip1>の新たなユビキチンリガーゼの同定を目指す。[研究結果]我々はジーンターゲティングによりp27^<Kip1>のヘテロノックアウトヒト大腸癌細胞HCT-p27hKOを樹立し、p27の発現量低下を確認してモデル細胞とした。この細胞と親株HCT116を用いてマイクロアレイ解析により特異的に発現が変動する遺伝子を同定した。これらPPAG(Poor Prognosis Associated Gene candidates)のなかでPPAG4は、HCT-hp27-hKOにおいてPPAG4遺伝子の発現が有意に亢進していることがわかり、リアルタイムRT-PCB法によって確認された。このPPAG4の発現亢進はp27^<Kip1>に対するsiRNAを用いたノックダウンによっても起こり、p27^<Kip1>ノックアウトマウスの線維芽細胞においても確認された。さらにp27^<Kip1>の分解因子であるSkp2を導入したHCT116細胞でもPPAG4の発現がみられ、p27^<Kip1>が増加しているSkp2ノックアウトマウスの線維芽細胞においては逆にPPAG4の発現が低下していた。以上によりPPAG4はp27^<Kip1>の分解が亢進の下流にある遺伝子であることが判明した。また一方で、我々はCDK阻害タンパク質p27をユビキチン化し分解に導く新たなユビキチンリガーゼを同定した。

[Objective] To investigate the correlation between poor prognosis of cancer and low p27 <Kip1>expression<Kip1>, identify the causes of poor prognosis of cancer, diagnose poor prognosis of cancer, develop and determine the treatment of molecular targets. P27<Kip1>-based decomposition mechanism is necessary to understand the characteristics of cancer<Kip1>. [Results] We confirmed the establishment of HCT-p27 <Kip1>hKO in colorectal cancer cells and the low expression of p27 in colorectal cancer cells. The cell line HCT116 was used to analyze the expression of specific genes. The development of PPAG(Poor Progression Associated Gene candidates) was confirmed by RT-PCB method. The expression of this PPAG4 gene is enhanced by siRNA targeting p27<Kip1>, which is used to detect the expression of p27 <Kip1>in cells. The <Kip1>expression of PPAG4 in HCT116 cells was increased when p27 was introduced into Skp2 cells, and the expression <Kip1>of PPAG4 in HCT116 cells was decreased when p27 was introduced into Skp2 cells. The above PPAG4 is divided into two parts<Kip1>: A party, I am CDK resistance to the quality of the p27 to open the door to the new open door to open the door to the same