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RBファミリータンパク質のリン酸化と分解を介した細胞周期制御機構

RB家族蛋白磷酸化和降解介导的细胞周期控制机制

基本信息

批准号：
16026214
负责人：
北川雅敏
金额：
$ 2.88万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

[目的]細胞周期のG1期において、RBタンパク質はE2Fをはじめ、多くの転写因子や分化調節因子と結合し、それらの標的遺伝子の発現を制御していると考えられている。これまでの研究からサイクリンCDKによるRBタンパク質のリン酸化がRBタンパク質の転写因子との結合活性消失(変化)を引き起こし、それがRB活性の主な制御機構であると考えられてきた。本研究ではRBタンパク質およびRBファミリータンパク質(p107やp130)の分解機構とその調節機構を明らかにする。[研究成果]我々はプロテアソーム阻害剤により蓄積することからRBタンパク質がユビキチンプロテアソーム系により分解されること。Mdm2がRBタンパク質のユビキチン化と分解を促進することを昨年までの研究で見いだしている。加えて、Flat formationアッセイによりMdm2によりRBタンパク質の機能が抑制されること。ヒトの肺癌検体でMdm2の発現とRBタンパク質の量が逆相関することも見いだした。本年度は、Mdm2のsiRNAによるノックダウンによりRBタンパク質が蓄積し、細胞周期のG1/S進行が抑制されることを見いだした。また、Mdm2ノックアウトMEFでもRBタンパク質は蓄積している一方、Mdm2阻害活性を持つARFノックアウトMEFではRBタンパク質は減少していた。以上よりRBタンパク質はMdm2をユビキチンリガーゼとしたユビキチン-プロテアソーム系を介した分解による量的制御も受けていることが強く示唆された。

[objective] の cell cycle G1 phase において, RB タンパク qualitative は E2F をはじめ, multiple くの planning write factor regulating や differentiation factor とし, それらの mark heritage 伝 son の発 now を suppression していると exam えられている. これまでの research からサイクリン CDK による RB タンパク qualitative のリン acidification が RB タンパク qualitative の planning write factor との binding activity disappeared (-) lead をき up こし, それが RB active の main な system royal institution であると exam えられてきた. This study では RB タンパク qualitative および RB ファミリータンパク mass (p107 や p130) の decomposition institutions とその regulator を Ming らかにする. [results] I 々はプロテアソーム resistance against tonic により accumulation することから RB タンパク qualitative がユビキチンプロテアソーム department により decomposition されること. Mdm2 が RB タンパク qualitative のユビキチンと decomposition を promoting することを yesterday in までの research で see いだしている. Add えて, Flat formation アッセイにより Mdm2 により RB タンパク qualitative の function が inhibit されること. Lung cancer 検 body でヒトの Mdm2 の発 now と RB タンパク quality の quantity が anti-phase masato することも see いだした. This year は, Mdm2 の siRNA によるノックダウンにより RB タンパク qualitative が accumulation しの, cell cycle G1 / S が inhibit されることを see いだした. また, Mdm2 ノックアウト MEF でも RB タンパク qualitative は accumulation している side, Mdm2 resistance against active をつ ARF ノックアウト MEF では RB タンパク qualitative は reduce していた. Above より RB タンパク qualitative は Mdm2 をユビキチンリガーゼとしたユビキチン - プロテアソーム department を interface した decomposition による amount of suppression も by けていることがく and shown strong sucking された.