チロシンホスファターゼPTPεCのがん抑制機構

点击翻译按钮获取中文摘要

細胞の増殖・癌化およびがんの浸潤・転移においてタンパク質のリン酸化を介したシグナル伝達が重要な役割を果たしていることが明らかにされてきた。本研究は、がん細胞の増殖・転移に関わるシグナル伝達に対するプロテインホスファターゼの作用を解析し、それにより、がん細胞シグナル伝達の未知の制御機構を明らかにし、新たな抗癌剤や治療プロトコールの開発に向けての基礎的データを得ようとするものである。まず、チロシンホスファターゼPTPεCが、in vivo環境において、白血病細胞の増殖あるいは転移を抑制することを発見したので、その分子基盤の解明を目指した。野生型または不活性変異型PTPεCトランスジェニックマウスの作製・解析を行ったが、PTPεCの発現が高いマウスは、残念ながら、系統を維持することができなかった。野生型または不活性変異型PTPεCを構成的に発現させた細胞株を用い、PTPεC結合分子の生化学的精製を行い、いくつかのチロシンリン酸化タンパクが、不活性変異型PTPεC特異的に結合することが分かった。また、1型Ser/Thr残基特異的プロテインホスファターゼ、PP1によるRafキナーゼ制御機構について解析を行った。細胞内において、PP1とRaf-1が複合体を形成しており、増殖因子やTPAによるRaf-1キナーゼの活性化にPP1が重要であることを明らかにした。PP1は、Raf-1のSer43およびSer259のリン酸化を抑制してRaf-1の活性化に関わることを示唆する結果を得た。B-Rafの活性化にも、PP1が重要であることが示唆された。