癌遺伝子産物・癌抑制遺伝子産物による悪性リンパ腫の放射線感受性制御機構

癌基因产物和抑癌基因产物对恶性淋巴瘤的放射敏感性控制机制

• 批准号: 15025249
• 负责人: 大石 勲
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15025249/
• 关键词: 細胞周期; DNA損傷; シグナル伝達; Chk2 キナーゼ; Wip1 ホスファターゼ; がん遺伝子産物; がん抑制遺伝子産物; 悪性リンパ腫

核内セリン・スレオニンキナーゼであるChk2は、DNA損傷に伴い活性化し、細胞周期チェックポイント制御、DNA損傷修復または細胞死の決定において重要な役割を担うと考えられている。我々はDNA損傷時にp53依存的に発現誘導される核内タンパク質ホスファターゼWip1がChk2と機能的に共役することを見出している。今回、Wip1によるChk2の制御にWip1 N末端側領域及びChk2 SQ/TQドメインが重要な役割を果たしていること、Wip1の発現を抑制することにより放射線照射に伴う細胞死が促進されること等を示し、Chk2、Wip1の関与するDNA損傷応答の分子機構の一端を明らかにした。これまでに放射線抵抗性のリンパ腫細胞株において、Chk2遺伝子の発現が顕著に減弱していることを見出している。放射線抵抗性リンパ腫細胞株におけるChk2遺伝子の発現抑制機構の解明のため、Chk2遺伝子のシークエンス解析を行ったところChk2遺伝子のORF領域に対応するexonsには変異は認められなかったが、DNAメチル化阻害剤5-azacytidine及び脱アセチル化酵素阻害剤Trichostatin AおよびSodium butylate処理によりChk2遺伝子の発現が誘導された。また、放射線抵抗性リンパ腫細胞株におけるChk2遺伝子の発現抑制機構の解明のためChipアッセイを行い、Chk2遺伝子プロモーター領域においてヒストンK9のメチル化が亢進していること、ならびにヒストンH3,H4のアセチル化のレベルが低下していることを見出した。このことかち、放射線抵抗性リンパ腫細胞株におけるChk2遺伝子の発現抑制は、Chk2遺伝子領域におけるepigenetic制御によるものと考えられた。

DNA damage associated with activation, cell cycle control, DNA damage repair and cell death determination The expression of p53-dependent protein was induced by DNA damage. In this paper, Chk1 and Chk2 control, Wip1 N-terminal domain and Chk2 SQ/TQ domain are important for DNA damage response, and one end of the molecular mechanism for DNA damage response is clearly identified. The expression of Chk2 gene in tumor cell lines with radiation-resistant cells was reduced. The elucidation of the mechanism that inhibits the expression of the Chk2 gene in radiation-resistant glioma cell lines and the analysis of the homology of the Chk2 gene have been carried out. However, there are many different exons in the ORF field of the Chk2 gene. The expression of the Chk2 gene has been induced by treatment with the DNA methylation inhibitor 5-azacytidine and the anti-methylation enzyme inhibitor Trichostatin A and Sodium butyrate. Chk2 gene expression inhibition mechanism of Chk2 gene expression in radiation-resistant tumor cell lines was analyzed. The results showed that the expression inhibition mechanism of Chk2 gene expression in Chk2 gene expression domain was increased, and the expression inhibition mechanism of Chk2 gene expression in H3,H4 was decreased. The expression inhibition of Chk2 gene in cell lines resistant to radiation and Chk2 gene in epigenetic control cells was investigated.

项目成果

Matsuda, T.: "The receptor tyrosine kinase Ror2 associates with the MAGE-family protein Dlxin-1 and regulates its intracellular distribution."J.Biol.Chem.. 278巻・31号. 29057-29064 (2003)

Matsuda, T.：“受体酪氨酸激酶 Ror2 与 MAGE 家族蛋白 Dlxin-1 相关并调节其细胞内分布。”J.Biol.Chem，第 278 卷，第 31 期。29057-29064 (2003)

Oishi, I.: "Genetically Engineered Mice."Iowa State University Press.(未定). (2004)

Oishi, I.：“基因工程小鼠”。爱荷华州立大学出版社（待定）（2004 年）。

Oishi, I.: "The receptor tyrosine kinase Ror2 is involved in non-canonical Wnt5a/JNK signaling pathway."Genes to Cells. 8巻・7号. 645-654 (2003)

Oishi, I.：“受体酪氨酸激酶 Ror2 参与非经典 Wnt5a/JNK 信号传导途径。”Genes to Cells，第 8 卷，第 7 期，645-654 (2003)

Yoda, A.: "Expression and function of the Ror-family receptor tyrosine kinases during development : lessons from genetic analyses of the nematodes, mice, and human."J.Receptor and Signal Transduction. 23巻・1号. 1-15 (2003)

Yoda, A.：“Ror 家族受体酪氨酸激酶在发育过程中的表达和功能：线虫、小鼠和人类遗传分析的教训。”J.Receptor and Signal Transduction 第 23 卷，第 1 期。1-15 (2003)