受容体型チロシンキナーゼRor2とWntシグナル伝達との相互作用の機構解析

点击翻译按钮获取中文摘要

我々が世界に先駆けて同定し、解析を行ってきたRorファミリー受容体型チロシンキナーゼRor1,Ror2は、形態形成の様々な過程で重要な役割を担う分子である。我々はRor1,Ror2ノックアウトマウスの作製・解析を行い、Ror1,Ror2が機能的に相互作用し、骨軟骨系、呼吸器・循環器系、外生殖器等の様々な組織・器官の形成過程において必須の役割を担うことを明らかにしている。今年度は、Ror2がnon-canonical Wntシグナル伝達の構成分子であるWnt5a,rFz2,hFz5と会合すること、NIH3T3細胞においてWnt5a刺激よるJNKの活性化がRor2の発現により増強されること、Ror2とWnt5aを共にXenopus胚に発現させるとconvergent extension movementsの抑制が見られることを示し、Ror2がWnt5aの受容体としてnon-canonical Wnt/JNKシグナル伝達経路を活性化することを明らかにした。Ror2によるnon-canonical Wntシグナル伝達の活性化には、Ror2の細胞内領域が必要でないことから、Ror2のキナーゼ活性非依存的な機能が示唆された。またRor2の細胞内領域が、骨形成や神経細胞のアポトーシスに関与するアダプター分子Dlxin-1と共役することを明らかにするとともに、Ror2の細胞内領域に会合する分子として、canonicalWntシグナルを制御するカゼインキナーゼIε (CKIε)を同定し、CKIεがRor2をリン酸化し、そのキナーゼ活性を制御し得ることを見出した。以上の結果からRor2はキナーゼ活性依存的・非依存的機能を有する新しいタイプの受容体型チロシンキナーゼであると考えられた。