発生過程におけるRorファミリー受容体型チロシンキナーゼの機能解析

Ror家族受体酪氨酸激酶发育过程中的功能分析

• 批准号: 12770073
• 负责人: 大石 勲
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12770073/
• 关键词: 受容体型チロシンキナーゼ; ノックアウトマウス; Ror; 形態形成; Wnt; 神経堤細胞; 間葉系細胞; シグナル伝達; 受容体; チロシンキナーゼ; Ror1; Ror2; 骨軟骨形成

Rorファミリー受容体型チロシンキナーゼ(RTKs)は構造の類似した2つのメンバー(Ror1,Ror2)から成り、発生過程におけるパターン形成、特に骨軟骨、心・大血管、肺形成といった多様な局面において機能する極めて重要な分子である。しかし、その重要性にも関わらず、Ror1,Ror2は共にリガンドが同定されておらず、シグナル伝達機構についてもほとんど不明であった。本年度、我々はマウス胚発生過程におけるRor1,Ror2の発現動態を詳細に検討すると共に、Ror2のリガンドの探索およびRor2を介するシグナル伝達機構の解明を試みた。マウス胚発生過程においてRor1,Ror2は神経堤細胞、間葉系細胞を中心に発現が認められ、Ror1,Ror2のノックアウトマウスを用いた組織学的解析結果と併せて、Ror1,Ror2は神経堤細胞や間葉系細胞の増殖、移動、分化の過程に関与し、形態形成を制御することが強く示唆された。また、RorRTKsは細胞外領域にWntの受容体であるFrizzledのWnt結合部位と相同性の高いドメイン(CRD)を有しており、Wnt若しくはWnt様のタンパク質がリガンドであることが期待されていたが、我々は、Ror2ノックアウトマウスの表現型がWnt5aノックアウトマウスの表現型と著しく類似することや、Ror2の細胞外領域がWnt5aとin vitroで会合し得ること、その会合にRor2のCRDが必要であることを明らかにし、Wnt5aとRor2がリガンド・レセプターの関係にあることが強く示唆された。加えて、Ror2の細胞内領域にWntシグナル伝達の制御因子であるDishevelled, CKIεが物理的に会合し、Ror2の活性化を誘導すること等を明らかにし、Ror2がWnt5aの受容体複合体の構成要素として、Wnt5aによるシグナル伝達系を制御する可能性が示唆された。

Ror receptor type (RTKs) is similar in structure to Ror1,Ror2, and is an important molecule in the formation, development, and function of multiple situations such as bone cartilage, heart, large blood vessels, and lung formation. Ror 1,Ror2 are the same as Ror 1,Ror 2,Ror2, Ror1,Ror2. This year, we will discuss in detail the development dynamics of Ror1 and Ror2 in the development process of Ror1 and Ror2, and explore the mechanism of Ror 1 and Ror2. Ror 1, Ror 2 were used to analyze the relationship between the development, migration and differentiation of neurons and mesenchymal cells and the control of morphogenesis. RorRTKs have a Wnt binding site and a high degree of identity (CRD) in the extracellular domain. RorRTKs have a Wnt binding site in the extracellular domain. Ror2's CRD is necessary, Wnt5a is necessary, Ror2 is necessary. In addition, the intracellular domain of Ror2 is characterized by the presence of a regulatory factor for Wnt expression, CKIε as a physical component, and Ror2 as a component of Wnt5a receptor complex, and the presence of a regulatory factor for Wnt 5a.

项目成果

Iwai K.: "Physical interactions of Dmnk with Orb : implications in the regulated localization of Orb by Dmnk during oogenesis and embryogenesis"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 290. 225-229 (2002)

Iwai K.：“Dmnk 与 Orb 的物理相互作用：在卵子发生和胚胎发生过程中 Dmnk 对 Orb 调节定位的影响”Biochem。

Oishi I.: "Critical Role of Caenorhabditis elegans Homologs of Cds1 (Chk2)-Related Kinases in Meiotic Recombination"Molecular and Cellular Biology. 21巻4号. 1329-1335 (2001)

Oishi I.：“Cds1 (Chk2) 相关激酶的秀丽隐杆线虫同源物在减数分裂重组中的关键作用”，《分子和细胞生物学》，第 21 卷，第 4 期，1329-1335 (2001)。

Oishi I: "Critical Role of Caenorhabditis elegans Homologs of Cds1 (Chk2)-Related Kinases in Meiotic Recombination"Mol. Cell. Biol.. 21. 1329-1335 (2001)

Oishi I：“Cds1 (Chk2) 相关激酶在减数分裂重组中的秀丽隐杆线虫同源物的关键作用”Mol。

Matsuda T: "Expression of the tyrosine kinase genes, Ror1 and Ror2, during mouse development"Mech. Dev. 105. 153-156 (2001)

Matsuda T：“小鼠发育过程中酪氨酸激酶基因 Ror1 和 Ror2 的表达”Mech。

Nomi M.: "Loss of mRor1 enhances the heart and skeletal abnormalities in mRor2 deficient mice : redundant and pleiotropic functions of mRor1 and mRor2 receptor tyrosine kinases"Mol. Cell. Biol.. 21. 8329-8335 (2001)

Nomi M.：“mRor1 缺失会增强 mRor2 缺陷小鼠的心脏和骨骼异常：mRor1 和 mRor2 受体酪氨酸激酶的冗余和多效性功能”Mol。