発生過程におけるRorファミリー受容体型チロシンキナーゼの機能解析

Ror家族受体酪氨酸激酶发育过程中的功能分析

基本信息

批准号：
12770073
负责人：
大石勲
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

项目摘要

Rorファミリー受容体型チロシンキナーゼ(RTKs)は構造の類似した2つのメンバー(Ror1,Ror2)から成り、発生過程におけるパターン形成、特に骨軟骨、心・大血管、肺形成といった多様な局面において機能する極めて重要な分子である。しかし、その重要性にも関わらず、Ror1,Ror2は共にリガンドが同定されておらず、シグナル伝達機構についてもほとんど不明であった。本年度、我々はマウス胚発生過程におけるRor1,Ror2の発現動態を詳細に検討すると共に、Ror2のリガンドの探索およびRor2を介するシグナル伝達機構の解明を試みた。マウス胚発生過程においてRor1,Ror2は神経堤細胞、間葉系細胞を中心に発現が認められ、Ror1,Ror2のノックアウトマウスを用いた組織学的解析結果と併せて、Ror1,Ror2は神経堤細胞や間葉系細胞の増殖、移動、分化の過程に関与し、形態形成を制御することが強く示唆された。また、RorRTKsは細胞外領域にWntの受容体であるFrizzledのWnt結合部位と相同性の高いドメイン(CRD)を有しており、Wnt若しくはWnt様のタンパク質がリガンドであることが期待されていたが、我々は、Ror2ノックアウトマウスの表現型がWnt5aノックアウトマウスの表現型と著しく類似することや、Ror2の細胞外領域がWnt5aとin vitroで会合し得ること、その会合にRor2のCRDが必要であることを明らかにし、Wnt5aとRor2がリガンド・レセプターの関係にあることが強く示唆された。加えて、Ror2の細胞内領域にWntシグナル伝達の制御因子であるDishevelled, CKIεが物理的に会合し、Ror2の活性化を誘導すること等を明らかにし、Ror2がWnt5aの受容体複合体の構成要素として、Wnt5aによるシグナル伝達系を制御する可能性が示唆された。

ROR家族受体酪氨酸激酶（RTK）由两个结构相似的成员（ROR1，ROR2）组成，是极其重要的分子，它们在各个方面起作用，包括发育模式，尤其是骨软骨，心脏和大容器和大容器和肺部。然而，尽管它们的重要性，但尚未确定ROR1和ROR2的配体，并且信号转导机制在很大程度上尚不清楚。今年，我们在小鼠胚胎发育过程中详细研究了ROR1和ROR2的表达动力学，并试图搜索ROR2配体并阐明了通过ROR2的信号转导机制。在小鼠胚胎发育过程中，ROR1和ROR2主要在神经rest和间充质细胞中表达，以及使用ROR1和ROR2的基因敲除小鼠的组织学分析结果，强烈建议ROR1和ROR2参与了神经裂痕，crest and Crest and Crest and Crest and Crest and restemals and ectractecorsement和sequalymal -ClimeSecor的迁移和分化。此外，Rorrtks具有一个域（CRD），该结构域与细胞外区域的Wnt结合位点高度同源，在细胞外区域，Wnt受体，预计Wnt或Wnt样蛋白是配体。但是，我们透露，ROR2基因敲除小鼠的表型明显与Wnt5a基因敲除小鼠的表型相似，ROR2的细胞外区域可以在体外与Wnt5a相关，并且该关联需要ROR2的CRD，强烈暗示WNT5A和ROR2是fimand-ror2是apeptor-fimand-nepeptor-Repeptor-Repeptor-Repeptor-Repeptor-Repeptor-Repeptor-Repeptor-Repeptor-Repeptor-Repeptored。此外，据揭示了Wnt信号传导的调节剂的DIDEVELED和CKIε物理将ROR2的细胞内区域关联，诱导ROR2的激活，这表明ROR2可以通过Wnt5a调节WNT5A的信号传导系统作为WNT5A受体复合物的一个成分。