タウ凝集と細胞死のメカニズムの解明

阐明tau蛋白聚集和细胞死亡的机制

基本信息

批准号：
15032205
负责人：
原田彰宏
金额：
$ 2.82万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病(Alzheimer's disease, AD)の神経病理学的特徴は、老人斑と神経原線維変化であり、これらは、神経細胞死と深い関わりがあると考えられている。近年、タウのアミノ酸の置換やスプライシング異常が神経原線維変化の形成の必要十分条件であることが明らかとなった。変異型タウ蛋白が如何にして神経原線維変化につながるかを解明するため、下記のA、B2つの手法を用いてモデルマウスを作製し、その解析を行っている。A.ヒトの変異型タウcDNAをマウスのタウ遺伝子座に導入する。現在、ヒトのタウcDNAを両方のタウ遺伝子座に導入したマウスを変異型APPのトランスジェニックマウスと交配して、変異型APPを持ち、なおかつヒトの変異型タウ蛋白のみを持つマウスの作製に成功した。B.変異を持つヒトのタウcDNAを神経細胞特異的に過剰発現させるマウスを作製する。Aでは病理症状が出ない可能性もあるため、ヒトのタウcDNAの発現レベルをさらに上げるために、Cre recombinaseを発現する組織や細胞だけでヒトのタウcDNAを過剰発現できるマウスを作製し、そのマウスと神経細胞特異的にCre recombinaseを発現するマウスをかけ合わせて神経細胞特異的に変異型タウを過剰発現させたマウスを作製した。両者を交配したところ、double transgenic mouseは周産期に死亡すると考えられる所見を得た。

阿尔茨海默氏病（AD）的神经病理学特征是老年斑块和神经原纤维缠结，被认为与神经元死亡密切相关。近年来，已经揭示了tau中氨基酸取代和剪接异常是形成神经纤维缠结的必要条件。为了阐明突变tau蛋白如何导致神经纤维缠结，使用以下两种方法A和B制备模型小鼠并进行了分析。 A.人突变tau cDNA被引入小鼠的tau基因座。当前，在两个tau基因座引入人tau cDNA的小鼠已经与转基因小鼠与突变应用程序配对，并成功地用突变型应用程序生产了小鼠，并且只有人突变的tau蛋白。 B.产生特别表达携带突变的人tau cDNA的小鼠。由于为了进一步提高人tau cDNA的表达水平，因此可以制备病理症状，以进一步提高人tau cDNA的表达水平，因此制备了仅使用组织和表达CRE重构酶的细胞过度表达人tau cDNA的小鼠，并且将表达的CRE重物组合酶的小鼠与表达CRE重组酶相结合的小鼠与表达CRE重组酶的小鼠在该突变型tau un中的表达过多。当两者交叉时，发现这些发现被认为是围产期死亡。