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変異型タウ遺伝子導入によるヒト痴呆疾患モデルマウスの作成と解析

导入突变tau基因的人类痴呆症模型小鼠的建立与分析

基本信息

批准号：
14017014
负责人：
原田彰宏
金额：
$ 4.48万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14017014/
关键词：
微小管微小管関連蛋白 MAP2 樹状突起タウノックアウトマウト Aキナーゼ CREB

项目摘要

微小管関連蛋白は、神経系において微小管を安定化する蛋白で神経の形態形成に重要な役割を果たすと考えられている。その中でMAP2は樹状突起に存在し、樹状突起の形態形成に重要な役割を果たすと考えられている。我々はMAP2のノックアウトマウスを作製し、タウ、ひいてはアルツハイマー病との関連を調べるため、その細胞生物学、神経病理学的異常を解析した。MAP2のノックアウトマウスでは、樹状突起内の微小管の本数が減少しており、MAP2が樹状突起内の微小管の安定化に関与していることが示唆された。また、樹状突起の長さも減少していた。MAP2はN末でPKA(Aキナーゼ)のregulatory subunitと結合するため、PKAの量が樹状突起において減少していると考えられたため、神経組織内での量、分布を調べたところ、海馬、大脳皮質等においてPKAが樹状突起から選択的に失われていることが明らかとなった。この結果は海馬、大脳皮質の培養細胞においても観察された。更に生化学的に定量したところ、微小管に結合するPKAの量がノックアウトマウスでは野生型の約5-10%にまで低下しており、神経細胞におけるPKAの全体量もノックアウトでは野生型の約半分まで減少していた。さらに、PKAの量の減少により、PKAの基質の1つである転写因子CREBのリン酸化に異常がおきていた。また、樹状突起の形態やPKAのシグナル伝達異常によると思われる長期記憶の異常も認められ、MAP2が単なる細胞骨格としてだけではなく、神経のシグナル伝達にも重要な役割を果たしていることが示唆された。同様の役割をタウが担っており、それがアルツハイマーの発症メカニズムに関わっている可能性もあるため、タウのノックアウトマウス等でも同様の解析を行うことを予定している。

Microtubule "protein", "god", "stabilization", "protein", "shape formation", "important" service cutting, "fruit test". The shape of the MAP2-like protuberance is formed in the shape of the "existence" and the "protuberance". It is important to cut the fruit. We don't know what to do with MAP2. We don't know how to analyze the disease, cellular biology, and pathology. The number of microtubules in MAP2, the number of microtubules in the protuberances, the stabilization of microtubules in the protuberances of MAP2, and the abetted tubules in the protuberances. The shape of the protuberance is long and long, but less so. At the end of the MAP2, there is a combination of PKA (A