ビスフォスフォネート製剤を用いた悪性中皮腫に対する抗腫瘍効果の解析

双膦酸盐对恶性间皮瘤的抗肿瘤作用分析

基本信息

  • 批准号:
    26860622
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.41万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2014-04-01 至 2015-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

高カルシウム血症等の治療薬であるゾレドロン酸(ZOL)が、ヒト悪性中皮腫細胞に対して引き起こす細胞傷害のメカニズムを明らかにした。ZOLはトポイソメラーゼⅡのATPase活性を阻害することで細胞周期(S期)停止を誘導した。更に、低分子G蛋白であるRabファミリー蛋白のプレ二ル化を阻害することで、カスパーゼ依存的な細胞死を誘導した。ZOLは胸腔内中皮腫モデルマウスに対して抗腫瘍効果を示した。ZOLを胸腔内に直接投与することにより、腫瘍形成を顕著に抑制した。また、ZOLのヒトに対する臨床投与量4 mgをマウスに換算した15 μgによっても、腫瘍重量を半減させた。同モデルマウスにおいて、悪性中皮腫の第一選択薬であるシスプラチンとZOLの併用投与は相乗的な抗腫瘍効果を誘導した。この相乗効果は、ZOLがシスプラチンによるp53依存的な細胞傷害を増強することによって引き起こされた。一方、同じく第一選択薬であるペメトレキセドとZOLの併用投与は相乗効果を示さなかった。p53経路を活性化するp53発現型アデノウイルス(Ad-p53)、MDM2阻害剤(nutlin-3a)、HSP90阻害剤(17-AAGあるいは17-DMAG)は悪性中皮腫に対して細胞傷害を誘導した。Ad-p53とnutlin-3aはp53依存的に細胞周期(G1期あるいはG2/M期)停止や、カスパーゼの活性化を介する細胞死を引き起こした。一方、HSP90阻害剤はMDMXを阻害することによりp53経路を活性化したが、PI3K-AKT経路の阻害によるp53非依存的な細胞傷害を誘導した。シスプラチンと同様、Ad-p53はZOLとの併用投与により、p53依存的な相乗効果を誘導した。以上のことから、ZOLはp53を活性化する分子標的薬と併用することにより、悪性中皮腫に対して相乗的な抗腫瘍効果を誘導できることを明らかにした。
The treatment of hyperthyroidism and other diseases is called ZOL, which is the most important factor in the treatment of hyperthyroidism. ZOL can inhibit ATPase activity in cell cycle (S phase). In addition, low molecular weight G protein can inhibit the growth and development of cell death. ZOL has a large number of skin lesions in the chest. ZOL is directly injected into the chest, and the formation of tumors is inhibited. The clinical dosage of ZOL is 4 mg, which is equivalent to 15 μg, and the weight of the tumor is reduced by half. The combination of ZOL and anti-tumor effect is the first choice of anti-tumor effect. The results of this study are as follows: 1. ZOL increases the cell damage caused by p53. 2. A party, the same as the first choice of p53 pathway activation, p53 activation, MDM2 inhibitor (nutlin-3a), HSP90 inhibitor (17-AAG, 17-DMAG), and cell injury induction Ad-p53 and nutlin-3a are p53-dependent cell cycle arrest (G1, G2/M), cell cycle activation, and cell death initiation. HSP90 inhibitors inhibit the activation of p53 pathways, and PI3K-AKT inhibitors induce p53-independent cellular damage. P53-dependent interaction between ZOL and Ad-p53 The above results indicate that ZOL p53 is an active molecular marker and that it can be induced in a variety of ways.

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Zoledronic acid induces apoptosis and S-phase arrest in mesothelioma through inhibiting Rab and topoisomerase II actions
唑来膦酸通过抑制 Rab 和拓扑异构酶 II 的作用诱导间皮瘤细胞凋亡和 S 期阻滞
  • DOI:
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yuji Tada;Shinya Okamoto;Kengo Shimazu;Takaaki Kozono1;Masato Shingyoji;Yuichi Takiguchi;Koichiro Tatsumi;Hideaki Shimada;Kenzo Hiroshima;Masatoshi Tagawa
  • 通讯作者:
    Masatoshi Tagawa
ビスフォスフォネートによる悪性中皮腫に対する抗腫瘍効果
双膦酸盐对恶性间皮瘤的抗肿瘤作用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yuji Tada;Shinya Okamoto;Kengo Shimazu;Takaaki Kozono1;Masato Shingyoji;Yuichi Takiguchi;Koichiro Tatsumi;Hideaki Shimada;Kenzo Hiroshima;Masatoshi Tagawa;多田裕司,岡本慎也,由佐俊和,巽浩一郎,島田英昭,廣島健三,田川雅敏
  • 通讯作者:
    多田裕司,岡本慎也,由佐俊和,巽浩一郎,島田英昭,廣島健三,田川雅敏
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岡本 慎也其他文献

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