脳内サイトカインによる中枢神経機能の制御メカニズム:分子から精神活動へ

脑细胞因子调控中枢神经系统功能的机制：从分子到心理活动

• 批准号: 13GS0014
• 负责人: 那波 宏之
• 金额: $ 199.68万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Creative Scientific Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13GS0014/
• 关键词: サイトカイン; ドパミン; 精神疾患; 脳発達; 栄養因子; 統合失調症; 上皮成長因子; 認知行動; ストレス; 脳栄養因子; 神経発達; モデル動物

本研究では、5年間にわたりサイトカインの脳内標的とそのシグナル路、生理作用、認知行動作用を解析してきた。最終年度においては脳内サイトカインの作用部位、機序の分析、とりまとめを中心に以下のような研究を実施した。1)遺伝子改変動物やサイトカイン投与動物の神経興奮性薬物に対する反応を分析する。サイトカインの過剰発現はメタアンフェタミンなどの神経刺激薬の反応性を亢進させる。なかでもドパミン感受性、特にD2受容体反応性がEGFの乳幼仔期投与によって変動することが判明した。2)遺伝子改変動物やサイトカイン投与動物のストレス耐久能を行動テストで評価、分析する。IL-1投与動物を中心に拘束ストレスに対する反応性を対照群と比較した。拘束後の驚愕反応がIL-1投与で上昇しており、、炎症性サイトカインとストレス反応には相互作用があることが判明した。3)DNAチップ解析等で得られた精神疾患における脳内遺伝子発現パターンと遺伝子改変動物やサイトカイン投与動物における脳内遺伝子発現パターンを比較、分析する。サイトカインモデルの脳よりRNAを抽出して、GENEチップを用いて遺伝子発現プロファイルを実施した。,EGF投与群線条体では145遺伝子が2倍以上の変化を、IL-1投与群では77遺伝子がその変化を示したが、大半は未同定の未知遺伝子であり、統合失調症患者のデータとは一致を見なかった。4)得られた各種サイトカインによる動物脳機能画像についてヒト精神疾患での報告と比較対比する。免疫組織化学的手法によりリン酸化ERK蛋白やリン酸化CREBの脳内分布を検討したところ、背側部線条体においてD2アゴニストへの反応性が亢進していることが確認できた。5)遺伝子改変動物やサイトカイン投与動物の脳活動異常部位に対して、電気生理学的に脳内活動のレコーディングを行ない、脳機能画像解析結果の裏づけを取る。乳仔期EGF投与ラットは、中脳ドパミン神経のグルタミン酸感受性が亢進していることがパッチクランプ法により証明された。このことはドパミン神経路の標的部位、線条体でその感受性が変化していることと合致した。6)これまでのデータ整理を行うと共に、研究の取りまとめを実施する。上記の結果は、炎症性サイトカインは脳内ドパミン系を改変することで、ストレス反応を持続的に修飾することが示唆された。

This study で は, 5 years に わ た り サ イ ト カ イ ン の 脳 within target と そ の シ グ ナ ル road, physiological function, cognitive action を parsing し て き た. Within the final annual に お い て は 脳 サ イ ト カ イ ン の の function parts and machine sequence analysis, と り ま と め を center under に の よ う な research を be applied し た. 1) In animals that have been modified by 伝 offspring, やサ, トカ, <s:1>, and <s:1> were administered to animal neurotropic drugs に for する inverse 応を analysis する. Youdaoplaceholder0 サ トカ トカ トカ を を を させる excessive occurrence of メタア メタア フェタ フェタ <s:1> <s:1> な <e:1> させる the reaction of neuro-stimulating drugs to 応 を hyperactivity させる. な か で も ド パ ミ ン sensibility, に D2 by let body against 応 が EGF の milk young period of cast and に よ っ て - move す る こ と が.at し た. 2) The animals that have been modified by the 伝 offspring やサ <s:1> トカ <e:1> <s:1> are given to the animals ストレス for their durability を for action テストで for evaluation 価 and analysis する. The comparison of IL-1 injection with animal を center に restraint ストレスに against する anti応 を against group と is た た. Inhibited の consternation after the 応 が IL - 1 vote and a rise in で し て お り, inflammatory サ イ ト カ イ ン と ス ト レ ス anti 応 に は interaction が あ る こ と が.at し た. Resolution of 3) DNA チ ッ プ で have ら れ た mental disorders に お け る 脳 heritage within 伝 son 発 now パ タ ー ン と heritage 伝 child change - animal や サ イ ト カ イ ン cast and animal に お け る 脳 heritage within 伝 son 発 now パ タ ー ン を comparison, analysis す る. サ イ ト カ イ ン モ デ ル の 脳 よ を り RNA extraction し て, GENE チ ッ プ を with い て posthumous son 伝 発 now プ ロ フ ァ イ ル を be applied し た. , EGF and the group of line body で は 145 legacy 伝 が son more than 2 times の - を, IL - 1 vote and group of で は 77 legacy 伝 son が そ の variations change を shown し た が, most は failed with の unknown legacy 伝 son で あ り, identity disorder patients の デ ー タ と は consistent を see な か っ た. 4) have to ら れ た various サ イ ト カ イ ン に よ る animal portraits 脳 function に つ い て ヒ ト mental disorders で と の report more than す seaborne る. Immunohistochemical technique に よ り リ ン acidification of ERK protein や リ ン acidification after CREB の 脳 distribution within を beg し 検 た と こ ろ, dorsal line body に お い て D2 ア ゴ ニ ス ト へ の anti 応 sex が hyperthyroidism し て い る こ と が confirm で き た. 5) posthumous son 伝 change - animal や サ イ ト カ イ ン cast and animal の 脳 activity that abnormal に し seaborne て, electricity 気 physiology に 脳 activities within の レ コ ー デ ィ ン グ を line な い portraits, 脳 functional analytic results in の づ け を る. Milk larvae stage cast and EGF ラ ッ ト は, medium 脳 ド パ ミ ン god 経 の グ ル タ ミ ン acid sensitivity が hyperthyroidism し て い る こ と が パ ッ チ ク ラ ン プ method に よ り prove さ れ た. The parts and lines of the <s:1> Shinto road <s:1>, the body of the line でそ, the sensitivity が change, the て る る る とと とと and とと together result in the た. 6) <s:1> れまで デ タ タ タ organize を lines うと to に, study <s:1> to まとめを and implement する. Written の results は, inflammatory サ イ ト カ イ ン は 脳 within ド パ ミ ン department を change - す る こ と で, ス ト レ ス anti 応 を hold 続 に modified す る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Strain-dependent behavioral alterations induced by peripheral interleukin-1 challenge in neonatal mice.

新生小鼠外周白细胞介素 1 激发引起的品系依赖性行为改变。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Behav. Brain Res. 166(1)
• 作者: Tsuda N;他3名
• 通讯作者: 他3名

Araki K 他10名: "A palmitoylated RING finger ubiquitin ligase and its homologue in the brain membranes."J Neurochem.. 86(3). 749-762 (2003)

Araki K 和其他 10 人：“脑膜中的棕榈酰化环指泛素连接酶及其同源物。”J Neurochem.. 86(3) (2003)。

T.Saarelainen, 他11名: "Activation of the TrkB neurotrophin receptor is induced by antidepressant drugs and is required for antidepressant-induced behavioral effects"J.Neurosci.. 23・1. 349-357 (2003)

T.Saarelainen 等 11 人：“TrkB 神经营养素受体的激活是由抗抑郁药物诱导的，并且是抗抑郁药物诱导的行为效应所必需的”J.Neurosci.. 23・1 (2003)。

Involvement of brain-derived neurotrophic factor in early retinal neuropathy of streptozotocin-induced diabetes in rats: therapeutic potential of brain-derived neurotrophic factor for dopaminergic amacrine cells.

• DOI: 10.2337/diabetes.53.9.2412
• 发表时间: 2004-09
• 期刊: Diabetes
• 影响因子: 7.7
• 作者: Masaaki Seki;Takayuki Tanaka;H. Nawa;T. Usui;T. Fukuchi;K. Ikeda;H. Abe;N. Takei

統合失調症の発達障害伝説とドパミン神経栄養因子

精神分裂症的发育障碍传奇与多巴胺神经营养因子

• 发表时间: 2005
• 期刊: 細胞(ニュー・サイエンス社) 37(14)
• 作者: 那波宏之;柿田明美
• 通讯作者: 柿田明美