Teilprojekt 6: In vivo Modelle zum Transfer von Chemotherapieresistent-Genen in hämatopoetische Stamm-/Vorläuferzellen

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Während der laufenden Förderungsperiode wurden Chemotherapieresistenz-Gene in retrovirale Vektoren kloniert, diese Vektoren sequenziert, in stabile und transiente Verpackungszellinien transfiziert und auf ihre Expression in primären hämatopoetischen Zellen überprüft. Doppelresistenz-Vektoren, die das "multidrug-resistance"-Gen (MDR1, Resistenz gegen Anthrazyklinie, Taxol u.a.), Cytidin-Deaminase (CDD; Resistenz gegen Cytosin-Arabinosid), das DNA-Reparaturprotein O6-Methylguanin-DNA Methyltransferase (MGMT; Resistenz gegen Chloroethylnitrosoharnstoffe) oder Mutanten der Dihydrofolat-Reduktase (DHFR; Resistent gegen Methotrexat) kombinieren, sollen nunmehr in einem Maustumor-Modell getestet werden. Für die Vektoren MDR1/CDD bzw. MDR1/DHFR wird ein Mausmodell der akuten myeloischen Leukämie, für die MGMT-Vektoren ein Modell des kleinzelligen Bronchialkarzinoms etabliert; zugleich sollen die Vektoren ihre Fähigkeit, früheste humane hämatopoetische Vorläuferzellen zu transduzieren, im chimären NOD/SCIDhuman-Mausmodell unter Beweis stellen. An den Maustumor-Modellen sollen Therapieschemata erarbeitet werden, mit denen die Eignung zytostatikaresistenter Transplantate zur Dosisintensivierung im Rahmen der Hochdosis-Chemotherapie untersucht werden kann.