Physiologische Funktion des AhR/ARNT-Komplexes: Genetische Variabilität beim Menschen und Bedeutung endogener Liganden

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Die Prädisposition des Menschen gegenüber Fremdstoffen wie z.B. Arzneimittel wird durch individuelle Unterschiede der Aktivität fremdstoffmetabolisierender Enzyme beeinflußt. Hierzu zählen u.a. die Monooxygenasen der Cytochrom P450 (CYP)-Supergenfamilie. Eine Besonderheit einiger wichtiger CYP-Isoenzyme ist ihre Induzierbarkeit durch Fremdstoffe wie z.B. die Induzierbarkeit vom Dioxintyp. Dabei bilden der Ah- oder Dioxin-Rezeptor (AhR) und der AhR nuclear translocator (ARNT) nach Ligandenbindung am AhR einen heterodimeren Transkriptionskomplex, der die Expression einer Reihe nachgeschalteter Gene wie CYP1A1 und 1A2 bewirkt. Im Rahmen des beantragten Forschungsvorhabens soll nach funktionell relevanten genetischen Polymorphismen von AhR und ARNT gesucht werden, die Auswirkungen auf die Empfindlichkeit bezüglich der toxischen Wirkungen einiger Agonisten des AhR haben könnten. Die Kontrolle der Expression von ARNT soll analysiert werden. Ferner sollen mögliche physiologische Liganden des AhR aus dem mikrobiellen Metabolismus von Tryptophan charakterisiert und identifiziert werden.