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バイオインフォマティクスを利用した神経変性細胞死・TRIADの分子機構解明

利用生物信息学阐明神经退行性细胞死亡/TRIAD的分子机制

基本信息

批准号：
26430065
负责人：
田村拓也
金额：
$ 3.24万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者らは転写抑制性細胞死（Transcription Repression Induced Cell Death, TRIAD）の分子メカニズムを解明するにあたり、ショウジョウバエRNAiライブラリーを用いたin vivo遺伝子スクリーニングを行う計画を立てた。遺伝子スクリーニングを行うにあたり、まずはショウジョウバエでも、２００６年に星野らが発表したオリジナルのTRIAD（Hoshino et al., 2006 JCB）と同様の細胞死が起こるかを確認した。ショウジョウバエの個体においてもタマゴテングタケ由来のRNA polymerase inhibitorであるalpha-amanitin (AMA)による転写抑制性は中枢神経細胞においてTRIADと同様の形態を示す細胞死を誘導した。これによりショウジョウバエをTRIADの解析に用いることの根拠が担保されたと考えられる。そこで、実際にRANiライブラリーのスクリーニングを行った結果、ノックダウンによりTRIADを抑制する遺伝子を複数見出した。これらの遺伝子の相互関連を明らかにするため、Ingenutity IPAソフトウェアを用いた遺伝子間相互作用解析を行った。その結果、スクリーニング結果には含まれなかった複数の遺伝子がTRIADの分子経路において中心的な役割を果たしていることが示唆された。PLK1, Htt, hnRNPAB等の遺伝子が重要であることを示すため、これらの遺伝子の過剰発現を行ったところ、ショウジョウバエ及びオリジナルのTRIADにおいても抑制効果があった。また、hnRNPABはHttのスプライシングを調節することでTRIADをコントロールしていることが明らかとなった。これらの結果はCell Death and Diseaseにアクセプトされている。

The applicant wrote a molecular map of Transcription Repression Induced Cell Death (TRIAD) to clarify the use of RNAi in vivo. In 2006, the Triad was launched (Hoshino et al., 2006 JCB) and the same cell death started to be confirmed. The RNA polymerase inhibitor alpha-amanitin (AMA) is a novel inhibitor of RNA in the central nervous system. This is the first time I've ever seen a woman who's had sex with someone else. In the case of RANi, the results of TRIAD suppression are shown in the table below. Analysis of the interaction between the two molecules The results of this study and the results of the segmentation process show that there are many genes at the center of TRIAD's molecular pathway. PLK1, Htt, hnRNPAB, etc. are important for the development of TRIAD. HnRNPAB is the most important factor in TRIAD. The results of this study are Cell Death and Disease.