チトクロームPー450を中心とした薬物代謝酵素遺伝子発現と化学発癌

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1.P450、アセチルトランスフェラーゼ(AT)の遺伝子構造とその発現調節:メチルコラントレン(MC)で誘導されるハムスター肝P450MCI(IA2)(芳香族アミンなどの代謝)、MCII(IIA)(アフラトキシンの代謝)のcDNAの全塩基配列、ラット肝の培養により誘導されP450(Mー1)抗体と反応する新しいP450のcDNA塩基配列、癌原性アリルアミンの代謝に重要なATー1のcDNAの塩基配列を決定した。ラットP450IA1遺伝子の誘導的発現に関与する基本的転写因子(BTE)に結合する蛋白のcDNAを分離し、56KDaの分子量を決定した。ヒトP450humanー2のcDNAを酵母内で発現し、この蛋白はベンツピレンとメフェニトインの代謝活性が強いことを確かめる。P450IA1遺伝子に属するイヌとサルのcDNAを分離し、酵母内で発現すると、変異原の活性化能のテストでベンツピレンへの感受性はなかった。2.P450、グルタチオンSートランスフェラーゼ(GST)の蛋白の精製とその特質:P450II掛C遺伝子に属すが、アフラトキシンB_1の活性化に関与するイヌP450D1とラットP450maleと、活性化能の低いカニクイザルP450MKー1とヒトP450HMー2とに分かれ、P450IIIAに属するサルP450MKー2、ヒトP450HMー1も共に低かった。ジアルキルニトロサミンの活性化には、アルキル基の種類によりP450IIE1とP450IIC12への依存性が異なっている。発癌剤アリルメタノールの硫酸エステルを不活性化する新しいGSTを分離精製した。3.ヒト遺伝子多型性:P450IA1遺伝子でII型制限酵素Mspー1、P450IIE1遺伝子でMspー1、Rsaー1、Draー1、P450IIIA遺伝子でEcoRー1部位にRFLPが認められた。4.将来への展望:癌原性化学物質の代謝に関与する新たなP450遺伝子の同定を試み、ヒトでのRFLPと遺伝的素因との関連をみる。