Untersuchung der molekularen Mechanismen der RET-Onkogen assoziierten Tumorigenese (Genotyp-Phänotyp-Korrelation) als Grundlage für eine tumorselektive Therapie

研究RET癌基因相关肿瘤发生（基因型-表型相关性）的分子机制，作为肿瘤选择性治疗的基础

• 批准号: 5234784
• 负责人: Professorin Dr. Brigitte M. Pützer
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Experimentelle Gentherapie und Tumorforschung
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1999-12-31 至 2008-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5234784?language=en
• 关键词: Untersuchung; der; molekularen; Mechanismen; RET

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) tritt sowohl sporadisch als auch hereditär als multiple endokrine Neoplasie vom Typ 2 (MEN-2) auf. Dabei weisen bis zu 80 % der sporadischen Tumoren und alle MEN-2 Syndrome Mutationen im RET-Protoonkogen auf, das für eine Transmembran-Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert. Als Folge der Mutationen kommt es auch in Abwesenheit des RET-Liganden zur Dimerisierung und konstitutiven Aktivierung der RET-Kinase, die für die Tumorentstehung verantwortlich ist. Der molekulare Pathomechanismus ist allerdings unbekannt. Ziel des beantragten Projekts ist es, die RET-assoziierten Signalwege und die beteiligten Gene im Tumor zu identifizieren. Dazu soll der onkogene Phänotyp eines auf der häufigsten MEN-2A Mutation, Cys-634, beruhenden hereditären MTC anhand einer durch einen Adenovirus-Vektor exprimierten dominant-negativen Mutante inhibiert und die dadurch aktivierten oder inhibierten zellulären Prozesse in vitro und in vivo analysiert werden. Darüberhinaus soll der Einsatz der dominant-negativen Mutante im Maus-MTC-Modell erste Daten zur gentherapeutischen Effizienz der Mutante bei diesen Tumoren liefern. Diese Untersuchungen sollen die Grundlagen für neue Strategien zur Prävention oder Behandlung dieser Neoplasien liefern.

MTC（Schilddrüsenkarzinom）患者也有遗传性多发性内分泌肿瘤，来自Type 2（MEN-2）。80%的散发性肿瘤和所有RET-原癌基因突变的MEN-2综合征都是由跨膜受体酪氨酸激酶引起的。在RET-配体对RET-激酶的二聚化和激活作用的研究中，突变的研究也是值得的。分子病理机制是未知的。这些肿瘤研究项目包括：肿瘤中RET相关信号通路和相关基因的鉴定。因此，通过对MEN-2A突变、Cys-634、遗传性MTC和腺病毒-载体显性阴性突变体的体外和体内分析，发现其对肿瘤细胞的活化或抑制作用，并进行了韦尔登的体内和体外分析。在Mus-MTC-Modell中，显性阴性突变的发生率仅为100%，而在肿瘤中，显性阴性突变的发生率仅为20%。这一研究需要找到预防或治疗恶性肿瘤的新方法。