Untersuchung der molekularen Mechanismen der RET-Onkogen assoziierten Tumorigenese (Genotyp-Phänotyp-Korrelation) als Grundlage für eine tumorselektive Therapie

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Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) tritt sowohl sporadisch als auch hereditär als multiple endokrine Neoplasie vom Typ 2 (MEN-2) auf. Dabei weisen bis zu 80 % der sporadischen Tumoren und alle MEN-2 Syndrome Mutationen im RET-Protoonkogen auf, das für eine Transmembran-Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert. Als Folge der Mutationen kommt es auch in Abwesenheit des RET-Liganden zur Dimerisierung und konstitutiven Aktivierung der RET-Kinase, die für die Tumorentstehung verantwortlich ist. Der molekulare Pathomechanismus ist allerdings unbekannt. Ziel des beantragten Projekts ist es, die RET-assoziierten Signalwege und die beteiligten Gene im Tumor zu identifizieren. Dazu soll der onkogene Phänotyp eines auf der häufigsten MEN-2A Mutation, Cys-634, beruhenden hereditären MTC anhand einer durch einen Adenovirus-Vektor exprimierten dominant-negativen Mutante inhibiert und die dadurch aktivierten oder inhibierten zellulären Prozesse in vitro und in vivo analysiert werden. Darüberhinaus soll der Einsatz der dominant-negativen Mutante im Maus-MTC-Modell erste Daten zur gentherapeutischen Effizienz der Mutante bei diesen Tumoren liefern. Diese Untersuchungen sollen die Grundlagen für neue Strategien zur Prävention oder Behandlung dieser Neoplasien liefern.