チトクロームP450を利用したがん原性のシュミレーションと発がんの感受性の解析

利用细胞色素P450模拟致癌性并分析致癌敏感性

• 批准号: 05151002
• 负责人: 鎌滝 哲也
• 金额: $ 13.12万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05151002/
• 关键词: チトクロームP450; がん原物質活性化; 遺伝子導入動物; CYP1A1; CYP2B6; 一酸化窒素合成酵素; P450アロマターゼ

チトクロームP450(以下P450)の発がんにおける役割を細胞レベルで検証するために培養細胞にP450遺伝子を導入した。この細胞はヘテロサイクリックアミンに対して高い感受性(細胞毒性および変異原性)を示した。また、P450遺伝子を導入したショウジョウバエやマウスの作出にも成功した。一方、がん原物質を活性化するP450の発現と発がんリスクの研究の一歩として本班ではP450およびその関連酵素または発現調節因子の遺伝的多型が精力的に研究された。遺伝的多型の存在が強く示唆された酵素または発現調節因子はCYP1A2,CYP2B6,P450アロマターゼ、Ahレセプター、一酸化窒素合成酵素である。他方、6-アミノクリセンの活性化に関与するヒト肝P450分子種の同定も行われ、さらに化学合成されたP450によるがん原物質の活性化も新しい試みとして研究が開始された。世界的にも類例のない試みとして、がん原物質の体内動態と発がんの相関に関する基盤的な研究も開始された。P450の発現制御機構の基礎的な研究は高度なレベルの研究が展開された。すなわち、一つはベンツピレンの活性化を行うCYP1A1の誘導発現機構に関する研究である。上述のAhレセプターとArnt(Ahレセプター-誘導剤複合体を核内へ移送する蛋白質)の転写活性化ドメインが明らかにされた。他の一つはエストロゲン合成酵素(P450アロマターゼ)の発現に関する研究であり、アロマターゼ遺伝子は少なくとも6つの多重エクソン1と多重プロモーターからなること、乳癌患者では健常人とは異なる多重エクソン1および多重プロモーターへのスイッチングが高頻度に見られることなどが明かとなった。その他、ヒトの腎臓癌の性差に関与するP450分子種に関する基礎的な研究や、CYP1A2やグルタチオン-S-トランスフェラーゼ(p型)の発現についても研究された。

P450(hereinafter P450) gene is introduced into cultured cells. The cells are highly susceptible to cytotoxicity and heterogenicity. The P450 was successfully installed. A Study on the Expression and Development of P450 and Related Enzymes in the Activation of P450 The presence of multiple forms of the gene is strongly indicated by the presence of enzymes that produce regulatory factors such as CYP1A2, CYP2B6,P450, and an acid synthase. The study on the activation of P450 molecular species in the chemical synthesis of P450 has begun. The study of the relationship between in vivo dynamics and development of substances in the world has begun. The basic research of P450 development control mechanism has been carried out. The mechanism of CYP1A1 induction and development was studied. The above-mentioned activation factors of the Ah-induced protein complex in the nucleus are discussed in detail. He also studied the development of a reverse transcription enzyme (P450), which was found in breast cancer patients with high frequency. Basic research on the relationship between the sex difference of renal cancer and P450 molecular species, CYP1A2 and the development of CYP1A2 (p-type) were also carried out.