チトクロームP450を利用したがん原性のシュミレーションと発がんの感受性の解析

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チトクロームP450(以下P450)の発がんにおける役割を細胞レベルで検証するために培養細胞にP450遺伝子を導入した。この細胞はヘテロサイクリックアミンに対して高い感受性(細胞毒性および変異原性)を示した。また、P450遺伝子を導入したショウジョウバエやマウスの作出にも成功した。一方、がん原物質を活性化するP450の発現と発がんリスクの研究の一歩として本班ではP450およびその関連酵素または発現調節因子の遺伝的多型が精力的に研究された。遺伝的多型の存在が強く示唆された酵素または発現調節因子はCYP1A2,CYP2B6,P450アロマターゼ、Ahレセプター、一酸化窒素合成酵素である。他方、6-アミノクリセンの活性化に関与するヒト肝P450分子種の同定も行われ、さらに化学合成されたP450によるがん原物質の活性化も新しい試みとして研究が開始された。世界的にも類例のない試みとして、がん原物質の体内動態と発がんの相関に関する基盤的な研究も開始された。P450の発現制御機構の基礎的な研究は高度なレベルの研究が展開された。すなわち、一つはベンツピレンの活性化を行うCYP1A1の誘導発現機構に関する研究である。上述のAhレセプターとArnt(Ahレセプター-誘導剤複合体を核内へ移送する蛋白質)の転写活性化ドメインが明らかにされた。他の一つはエストロゲン合成酵素(P450アロマターゼ)の発現に関する研究であり、アロマターゼ遺伝子は少なくとも6つの多重エクソン1と多重プロモーターからなること、乳癌患者では健常人とは異なる多重エクソン1および多重プロモーターへのスイッチングが高頻度に見られることなどが明かとなった。その他、ヒトの腎臓癌の性差に関与するP450分子種に関する基礎的な研究や、CYP1A2やグルタチオン-S-トランスフェラーゼ(p型)の発現についても研究された。