パーキンソン病の原因解明:脳内におけるMPTP及びその類似化合物の代謝を司る酵素系の同定及びcDNAクローニング

阐明帕金森病的病因：大脑中控制 MPTP 及其类似化合物代谢的酶系统的鉴定和 cDNA 克隆

• 批准号: 05251202
• 负责人: 鎌滝 哲也
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05251202/
• 关键词: パーキンソン病; FMO; MPTP; TIQ; cDNAクローニング

申請者らは、ラット肝臓より単離したフラビン含有モノオキシゲナーゼ(FMO1A1)を酵母でさせることに成功しており、発現させたFMO1A1を用いてパーキンソン病を誘発すると考えられている内因性及び外因性化合物の代謝を検討した。外因性化合物であるMPTP及び内因性化合物であるTIQ、N-methyl-TIQ、1-methyl-TIQ、1-benzyl-TIQは、共にFMO1A1により代謝されることがわかった。FMO1A1は、N位を酸化することが知られている。したがって、FMO1A1がこれらの物質を代謝し、これらの化合物がモノアミンオキシダーゼBによって毒性を示す化合物に変換することを阻害していると考えられ、解毒化への過程をFMO1A1が触媒していると考えられる。特に内因性化合物のTIQとN-methyl-TIQは、そのKm値が2.0と32.0μMと非常に低いことより脳内で代謝をうけやすいと思われる。次に、すでに申請者らが脳内にFMOの存在を確認しており、実際に脳内に存在しているFMOが肝型FMOと同じものか否かを調べるためにラット脳のcDNAラブラリーを作成し、脳内に存在するFMO cDNAのクローニングを行った。現在のところ約300万個のスクリーニングを行ったが全くFMOと考えられるクローンの単離に成功していない。今後は、さらに詳細に検討していく予定である。

The applicant successfully investigated the metabolism of endogenous and exogenous compounds in the presence of yeast (FMO1A1). Exogenous compounds: MPTP and endogenous compounds: TIQ, N-methyl-TIQ, 1-methyl-TIQ, 1-benzyl-TIQ, FMO1A1 FMO1A1, N Acidification FMO 1A 1 is a catalyst for the metabolism of toxic compounds. In particular, TIQ and N-methyl-TIQ of endogenous compounds have a Km value of 2.0 and 32.0μM, and are metabolized in very low concentrations. Second, the applicant should confirm the existence of FMO in the field, and in fact, the existence of FMO in the field should be adjusted to the existence of FMO in the field. Now, about 3 million of them are successful. In the future, we will discuss in detail.

项目成果

Eiji Kashiyama: "Stereoselective S-oxidation of flosequinan sulfide by rat hepatic flavin-containing monooxygenase 1A1 expressed in yeast." Biochem.Pharmacol.(in press). (1994)

Eiji Kashiyama：“酵母中表达的大鼠肝含黄素单加氧酶 1A1 对硫化氟喹南进行立体选择性 S 氧化。”

Toshiyuki Mori: "Increased CYPIA2 content and capacity to activate Glu-P-1 and Trp-P-2 in liver microsomes of scorbutic ODS rats." Carcinogenesis. 14. 2471-2475 (1993)

Toshiyuki Mori：“增加坏血病 ODS 大鼠肝微粒体中 CYPIA2 含量和激活 Glu-P-1 和 Trp-P-2 的能力。”

Kunio Itoh: "Rat liver flavin-containg monooxygenase(FMO):cDNA and expression in yeast." Biochim.Biophys.Acta. 1173. 165-171 (1993)

Kunio Itoh：“大鼠肝脏含黄素单加氧酶 (FMO)：cDNA 和在酵母中的表达。”

Tsutomu Sakuma: "Sex-related difference in the expression of cytochrome P450 in hamsters:cDNA cloning and examination for three distinct CYP2C cDNAs." Mol.Pharmacol.(in press). (1994)

Tsutomu Sakuma：“仓鼠细胞色素 P450 表达的性别相关差异：cDNA 克隆和三种不同 CYP2C cDNA 的检查。”

Kan Chiba: "Oxidative metabolism of omeprazole in human liver microsomes:cosegregation with S-mephenytoin 4'-hydroxylation." J.Pharmacol.Exptl.Ther.266. 52-59 (1993)

Kan Chiba：“人肝微粒体中奥美拉唑的氧化代谢：与 S-美芬妥英 4-羟基化的共分离。”