ペプチド性医薬品の消化管での代謝・吸収に関する速度論的研究

肽类药物胃肠道代谢吸收动力学研究

• 批准号: 05771962
• 负责人: 山下 伸二
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Setsunan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05771962/
• 关键词: エンケファリン; 経口投与; bioavailability; 代謝阻害; 初回通過代謝

小腸からの吸収挙動の解析 薬物としてメチオニンエンケファリンの安定化誘導体であるメトケファミド(MKA)を用い、その溶液をラット空腸上部に投与した後、空腸支配血管を潅流することによって管腔内からの消失と血管側への出現を同時に測定した。得られた値より、投与量に対する消失量と血管側回収量との差を求め、MKAの小腸粘膜透過性と粘膜での分解(代謝)を定量的に評価した。MKAは、空腸管腔内で投与後30分間に60-80%が分解され、この時投与量の0.3-1.2%が血管潅流液中に回収され、経口投与後のbioavailailityは非常に低いことが示された。血管側回収率は、投与溶液のMKA濃度の増大とともに上昇し、これは、粘膜透過時の代謝過程に飽和が生じたためと考えられた。MKAなどのエンケファリン類は、主にアミノペプチダーゼによって分解されることが報告されているため。その阻害剤であるプロマイシンを同時に投与したところ、管腔内での分解が40%程度にまで抑えられるとともに、血管側への吸収率は4%程度にまで上昇した。さらに、小腸上部に比べて代謝活性が低いと考えられる回腸を用いて同様の検討を行ったところ、血管側への吸収率は空腸の約2倍程度であった。以上の結果より、エンケファリン経口投与後のbioavailabilityを改善する方法として、代謝阻害剤の利用及び小腸下部へのtargetingが有効であることが明らかとなった。吸収後の初回通過代謝の検討 ラット肝潅流法を用いて、MKAを門脈内に投与した時の肝臓での代謝について検討を行った。定常状態において、肝における抽出率は40-50%となり、MKAは吸収後全身血中に移行する前に、その半分近くが代謝を受けることが明らかとなった。また、投与後肝での代謝が定常に達するまでの時間は非常に短く、MKAは肝毛細血管の内皮細胞または肝細胞表面に存在する酵素によって、速やかに分解されることが示唆された。

Small intestine か ら の suction 収 挙 dynamic analytical 薬 の content と し て メ チ オ ニ ン エ ン ケ フ ァ リ ン の stabilization induced body で あ る メ ト ケ フ ァ ミ ド (MKA) を い, そ の solution を ラ ッ ト cast with upper jejunum に し た, jejunum after vascular を 潅 flow す る こ と に よ っ て tube cavity か ら の disappear と vascular side へ の を emerging に determination し た. Have ら れ た numerical よ り, cast and quantity に す seaborne る disappear measure と vascular side back to 収 と の poor を め, MKA の intestinal mucosal permeability と mucosa で の decomposition (metabolism) を に of quantitative evaluation of 価 し た. MKA は, jejunum tube cavity after で cast with 30 points between 60-80% に が decomposition さ れ, こ の の 0.3-1.2% が vascular cast and quantity when 潅 flow fluid に back 収 さ れ, 経 cast with the mouth の bioavailaility は very low に い こ と が shown さ れ た. Side は 収 rate, cast back with solution の MKA の raised a large と と も に rise し, こ れ は, mucous membrane through の metabolic process に saturated が raw じ た た め と exam え ら れ た. MKA な ど の エ ン ケ フ ァ リ ン は, Lord に ア ミ ノ ペ プ チ ダ ー ゼ に よ っ て decomposition さ れ る こ と が report さ れ て い る た め. そ の resistance against tonic で あ る プ ロ マ イ シ ン を に cast and し た と こ ろ, tube cavity で が の decomposition degree of 40% に ま で え suppression ら れ る と と も に, blood vessels, lateral へ の は 収 absorption rate 4% degree に ま で rise し た. さ ら に, the upper small intestine に than べ て low metabolic activity が い と exam え ら れ る ileum を with い て with others の 検 line for を っ た と こ ろ, blood vessels, lateral へ の 収 absorption rate は jejunum の about 2 times the degree で あ っ た. の above results よ り, エ ン ケ フ ァ リ ン 経 の after VCS and bioavailability を improve す る method と し て, metabolic resistance against tonic の utilization and び lower part of the small intestine へ の targeting が have sharper で あ る こ と が Ming ら か と な っ た. After suction 収 early の back through metabolic の beg ラ 検 ッ ト liver 潅 を flow method with い て, MKA を に shot within portal and し た の routine liver で の metabolic に つ い て 検 line for を っ た. Steady state に お い て, liver に お け る は extraction rate of 40-50% と な り, MKA は 収 absorption after the whole body blood に transitional す る に, そ の half nearly く を が metabolism by け る こ と が Ming ら か と な っ た. ま た, cast with the liver で の metabolic が constant に da す る ま で は の time is very short に く, MKA は liver blood capillary の endothelial cells ま た は liver cell surface に exist す る enzyme に よ っ て, speed や か に decomposition さ れ る こ と が in stopping さ れ た.