Charakterisierung der Rolle von Todesrezeptoren bei Zelltod durch Anoikis und Identifizierung möglicher Anoikis-Resistenzgene bei Karzinomzellen

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Die Ablösung von Epithelzellen von der extrazellulären Matrix führt zum apaptotischen Zelltod. Dieser vorgang wird als "Anoikis" bezeichnet. Anoikis verhindert, daß sich abgelöste Epithelzellen in anderen Geweben ansiedeln und vermehren. Transformierte Epithelzellen haben die Fähigkeit zur Anoikis verloren, so daß es bei weiterer Proliferation zur Tumorbildung kommen kann. Ähnlich wie beim programmierten Zelltod werden auch bei der Anoikis spezifische Proteasen, die Caspasen, aktiviert, die durch Spaltung bestimmter Substrate zur morphologischen Degradation der Zelle führen. Todesrezeptoren, die der Familie der TNF-Rezeptoren angehören, sind klassische Mediatoren des apaptotischen Zelltodes bei verschiedenen physiologischen Prozessen. Die Bedeutung der Todesrezeptoren und ihrer natürlichen Liganden bei der Apoptose durch Anoikis ist jedoch unbekannt. Daher soll im beantragten Projekt die Rolle der Todesrezeptoren in der Anoikis unter folgenden Gesichtspunkten untersucht werden: 1. Werden Anoikis und die bei Anoikis stattfindende Aktivierung von Caspasen durch Todesrezeptoren ausgelöst? 2. Wird die Aktivierung der Todesrezeptoren über einen Ligand-abhängigen Mechanismus erreicht? 3. Welche Rolle spielt das Zytoskelett bei der Aktivierung der Todesrezeptoren bzw. der Caspasen bei Anoikis? 4. Kann Anoikis auch in transformierten Epithelzellen bzw. Karzinomzellen induziert werden, und welche Gene führen zur Resistenz von Tumorzellen gegen Anoikis?