低分子量G蛋白質Rab3Aによる神経伝達物質の放出制御機構とその病態

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私共の研究室では低分子量G蛋白質Rab3Aとその活性制御蛋白質RabGDI、標的蛋白質Rabphilin-3Aを見出しており、その機能と活性制御機構について解析を進めている。このRab3Aはシナプスに多く存在しており、特にシナプス小胞に局在していることから神経伝達物質の放出反応を制御している可能性が強い。本年度の研究で、シナプスにおいてRabphilin-3AがRab3Aと共にシナプス小胞に局在していることや、分化PC12細胞(ラット褐色細胞腫細胞)においてRabphilin-3AとRab3Aが共に存在している神経様突起でのみCa^<2+>依存性エクソサイトーシスが起こることが明らかになった。このことから、Rabphilin-3AとRab3Aが協調して神経伝達物質の放出反応を制御している可能性が示唆された。さらに、Rabphilin-3Aが細胞骨格構成蛋白質の制御蛋白質と考えられているβ-AdducinにCa^<2+>とリン脂質依存性に結合することが明らかになり、細胞骨格系によるシナプス小胞輸送の制御にもRabphilin-3Aが関与している可能性がでてきた。一方、Rabphilin-3AはRab3A以外のシナプス小胞上の蛋白質分子を介してシナプス小胞に局在していることが明らかになり、シナプス小胞上にRabphilin-3Aのアンカーリング蛋白質が存在している可能性が示唆された。また、Rabphilin-3AがAキナーゼや神経可塑性に関与しているカルモデュリンキナーゼIIによってリン酸化されることが明らかになり、Rab3A-RabGDI-Rabphilin-3A系が各種キナーゼ系とクロストークしながら神経伝達物質の放出反応を制御している可能性がでてきた。このように、本研究は予想以上に進展し、当初の目的はほぼ完全に達成することができた。