麻薬依存における脳内プロスタノイド受容体の役割に関する分子薬理学的研究

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モルヒネペレットを慢性的に皮下に埋め込むことによりモルヒネに対する依存を形成したマウスにおけるナロキソン誘発禁断症状の1つである跳躍行動が、プロスタグランジンE2受容体のEP3サブタイプアゴニストM&B28,767やsulprostoneの脳室内投与により抑制されることを明らかにした。プロスタグランジン受容体のEP1/IPアゴニストiloprost、EP2アゴニストbutaprost、EPアゴニストprostaglandinF2aの脳室内投与は跳躍行動抑制効果を示さなかった。EP3アゴニストの脳室内投与は跳躍行動以外にも、paw shakeや体重減少などの禁断症状を抑制した。また、マウスに比べて多数の項目を観察することが容易であるラットを用いた実験においても、プロスタグランジンEP3受容体アゴニスト脳室内投与により、跳躍行動やpaw shakeなどの禁断症状が抑制されることを明らかにした。さらに、ラット脳において、麻薬依存形成に深く関与していることが知られている青斑核などの脳部位で、モルヒネの作用部位であるμオピオイド受容体のmRNAとEP3受容体mRNAの両方が発現していることをin situ hybridization法を用いて明らかにした。各受容体をコードするcDNAをin situhybridization法に用いるプローブ作製に適したベクターにサブクローニングする際の各種酵素反応のため本研究費で購入した恒温槽(ク-ルニットバスEL-8F)を用いた。