肝細胞増殖因子の受容体非介在性消失機構の解析

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肝細胞増殖因子(以下HGFと略)は、極めて強力な肝増殖活性を有することから、肝疾患治療薬としての応用が期待されている。しかしながら我々の以前の研究から、本化合物は極めて速やかに血中から消失し、そのためin vivoで効果を得るためには極めて高投与量を必要とすることが明らかとなっていた。HGFをより有効に臨床で用いるためには血中消失が速い原因を解明することは重要である。本奨励研究ではHGFの消失機構として、HGFのクリアランス臓器である肝臓におけるHGF受容体および非受容体介在性の取り込み機構に焦点を当て、おのおのの性質を明らかにすることを試みた。肝病態モデルとして肝部分切除ラットを用い、in vivo系および肝灌流系を用いた解析を行ったところ、前者の取り込み機構は部分肝切除後急激にダウンレギュレーションを受ける一方、後者の取り込み機構は障害発生後も維持されることが本研究から明かとなった(Am. J. Physiol.に投稿済み)。このことはHGFを肝障害時に用いる際にも後者の取り込み機構を抑制し血中安定性を上昇させるような工夫が必要であることを示唆する。さらにHGFの取り込み機構が肝臓の実質細胞と非実質細胞のどちらに存在するものであるかを解析したところ、受容体介在性取り込み機構は実質細胞のみに存在する一方、非受容体介在性取り込み機構は両方に存在し、特にin vivoでHGFが効果を発揮する高投与量条件下では非実質細胞における受容体非介在性取り込み機構が肝臓全体におけるHGFの消失の約半分を担うことが解明された(Pharm. Res.に投稿済み)。