遺伝子改変マウスを用いたインターフェロンの生理機能解析

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マウスにコンカナバリンA (Con A)を投与すると肝炎を誘発できることが知られており、ヒトのウイルス性肝炎のモデルとして使われている。この肝炎の発症は、T細胞依存的であり、IL-1, IL-2, IL-6, TNF-αやIFN-γなどのサイトカインの関与が示唆されている。Con A肝炎におけるIFN-γの果たす役割を明らかにするために、IFN-γ遺伝子ノックアウトマウスを作製し、病態に及ぼす影響について検討した。IFN-γノックアウトマウスにCon Aを投与したところ、コントロールマウスと対称的に血中のトランスアミナーゼ(GOTやGPT)レベルの上昇がみられなかった。このとき、野生型のマウスでは、肝臓においてアポトーシスが観察されたが、IFN-γノックアウトマウスではアポトーシスが抑制されていた。アポトーシスのシグナル伝達におけるリセプターの1つとして知られているFasは、in vitroにおいてIFN-γによりその発現が誘導される。Con A投与後のマウスの肝臓でFasのmRNA量を調べたところ、IFN-γノックアウトマウスにおいてFas遺伝子の発現低下が確認された。そこで、Fas遺伝子に突然変異を持つlprマウスにCon Aを投与したところ、野生型と比較してトランスアミナーゼのレベルが低かった。以上の結果から、Con A誘導肝炎において、IFN-γがFasシステムの活性化を促進し、肝臓においてアポトーシスを誘導することが明らかとなった。また、IFN-γノックアウトマウスの肝臓ではTNF-αやiNOSの発現誘導も低下していたことから、これらの因子も肝炎の発症に関与していると思われる。