CD8 T-Zell-vermittelte, virus-induzierte autoimmune Hepatitis: ein neues transgenes Mausmodell zur Analyse von protektiven und immunpathologischen Faktoren

点击翻译按钮获取中文摘要

In den Vorarbeiten zu diesem Projekt wurden transgene (tg) Mäuse (ALB1) hergestellt, die ein CD8 T-Zell-Epitop (GP33) des lymphozytären Choriomeningitis Virus (LCMV) als Modell-Antigen in der Leber exprimieren. Adoptiv transferierte GP33-spezifische CD8 Effektor T-zellen verursachen in ALB1-Mäusen Hepatitis, die durch eine Erhöhung von Leberenzymwerten (sALT) im Serum gemessen wird. Überraschenderweise haben wir festgestellt, daß eine Infektion mit LCMV Hepatozyten vor zytotoxischem T-Zell (CTL)-Angriff schützen kann. Aufbauend auf diesen Vorarbeiten sollen die pathogenen und die protektiven Faktoren bestimmt werden, die bei der Wechselwirkung von Hepatozyten mit CD8 Effektor-T-Zellen von Bedeutung sind.In einem ersten Schritt werden wir die schädigenden Wirkmechanismen von GP33-spezifischen CTL auf Hepatozyten definieren. Für diese Fragestellung sollen GP33 TCR-tg Mäuse eingesetzt werden, denen die Effektormoleküle Perforin, CD95L, TNF-a oder IFN-g fehlen. In einem zweiten Schritt sollen die Mechanismen aufgeklärt werden, die Hepatozyten vor CTL-vermittelter Apoptose schützen können. Es ist wahrscheinlich, daß proinflammatorische Zytokine (TNF-a, IFN-g), neben Perforin und CD95L, in der T-Zell-vermittelten Hepatitis eine wichtige Rolle spielen. Da die Aktivierung von NF-kB Schutz vor TNF-a-induziertem Zelltod in der Leber induzieren könnte, soll speziell die Rolle von NF-kB-induzierten anti-apoptotischen Molekülen analysiert werden.