心不全進展過程におけるエンドセリンの病態生理学的意義の解明

阐明内皮素在心力衰竭进展中的病理生理学意义

• 批准号: 08457206
• 负责人: 木之下 正彦
• 金额: $ 4.99万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 1997
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08457206/
• 关键词: 心房性ナトリウム利尿ペプチド; エンドセリン-1; 心不全; エンドセリン-A 受容体; エンドセリン-B 受容体; 拮抗薬; HS-142-1; ET-A受容体; ET-B受容体

心不全進展過程にエンドセリン(ET)-1の病態生理学的意義をみるために、イヌに高頻度右室刺激による心不全を作製して、ET-A受容体拮抗薬(FR139317)、ET-B受容体拮抗薬(RES-701-1)を投与して、心不全で亢進している神経体液因子である血漿ノルエピネフリン(NE)、レニン、アルドステロン、ET-1、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)濃度に対する各ET受容体を介するモジュレーションを検討した。その結果ET-A受容体拮抗薬は用量依存性に全身血圧、肺動脈楔入圧を低下、腎血流量、尿量の増加とともに、ANP濃度を低下させたが他の神経体液因子には影響を及ぼさなかった。それに対してET-B受容体拮抗薬は全身血圧、肺動脈楔入圧を増加させ、ET-1濃度を2倍に増加、アルドステロン濃度を低下させたが、ANP,NEには影響がなかった。このことはET-1は副腎からのアルドステロン分泌をET-B受容体を介して刺激していることを示す(Wada A, et al.J Am Coll Cardiol 1997;30:1385-1392)。ET-A受容体拮抗薬が心不全の予後を延長することが報告されているが、ET-A/ET-B受容体拮抗薬(TAK-044)は心不全において亢進しているレニン・アンジオテンシン系を抑制することからET-A受容体より有効である可能性がある。心不全イヌにおいて検討したところ、ET-A受容体拮抗薬もET-A/ET-B受容体拮抗薬とも心内圧を下げ、尿中ナトリウム排泄を増加した。さらにET-A/ET-B受容体拮抗薬はアルドステロン濃度も下げ、漫性心不全には後者の有用性が示された(Ohnishi M,Wada A, et al.Cardiovasc Res to be submitted)。

Pathophysiological significance of ET-1 in the progression of cardiac insufficiency. ET-A receptor antagonist in the regulation of cardiac insufficiency by high frequency right ventricular stimulation.(FR139317), ET-B receptor antagonist (RES-701-1), etc.(FR 139317), etc.(RES-701-1), etc.(FR 139317), etc.(RES-701 - 1), etc. The results showed that ET-A receptor antagonist had dose-dependent effects on systemic blood pressure, pulmonary artery wedge pressure, renal blood flow, urine volume, ANP concentration, and other neurohumoral factors. For example, ET-B receptor antagonist increased systemic blood pressure, pulmonary artery wedge pressure, ET-1 concentration increased by 2 times, plasma concentration decreased, ANP,NE had adverse effects. This is shown by the secretion of ET-1 from accessory kidneys and the stimulation of ET-B receptors (Wada A, et al. J Am Coll Cardiol 1997;30:1385-1392). ET-A Receptor Antagonist (TAK-044) Reduces the Potential of ET-A Receptor (TAK-044) to Increase the Potential of ET-A Receptor (TAK-044) Due to the rapid development of heart failure, ET-A receptor antagonist ET-A/ET-B receptor antagonist ET-A receptor antagonist ET-A/ET-B receptor antagonist ET-A receptor antagonist ET-A/ET-B receptor antagonist ET-A receptor antagonist ET-A In addition, ET-A/ET-B receptor antagonists are shown to be useful in both concentration and diffusion (Ohnishi M,Wada A, et al. Cardiovascular Res to be submitted).

项目成果

Tsutamoto T, Wada A et al.: "Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure。" Circulation. 96. 509-516 (1997)

Tsutamoto T、Wada A 等人：“慢性心力衰竭中内源性心脏钠尿肽系统的补偿减弱”。 96. 509-516 (1997)

Ohnishi M, Wada A et al.: "Chronic effects of a novel,orally active endothelin receptor antagonist,T-0201,in dogs with congestive heart failure。" J of Cardiovascular Pharmacology. (in press).

Ohnishi M、Wada A 等人：“一种新型口服活性内皮素受体拮抗剂 T-0201 对患有充血性心力衰竭的狗的慢性影响。”《心血管药理学杂志》（出版中）。

Maeda Y, Wada A et al.: "Chronic effects of ANG II antagonist in heart failure : improvement of cGMP generation from ANP." Am J Physiol. 272. H2139-H2145 (1997)

Maeda Y、Wada A 等人：“ANG II 拮抗剂对心力衰竭的慢性影响：改善 ANP 生成 cGMP。”

A.Wada et al: "Endogenous atrial natriuretic peptide inhibits endothelin-1" Am J Physiol. 270. H1819-H1824 (1996)

A.Wada 等人：“内源性心房钠尿肽抑制内皮素 1”Am J Physiol。

木之下正彦, 和田厚幸: "心不全における体液恒常性維持に果たす心房性ナトリウム利尿ペプチドの役割" 日本内科学会雑誌. 86. 1670-1673 (1997)

Masahiko Kinoshita、Atsuyuki Wada：“心房钠尿肽在心力衰竭维持体液稳态中的作用”日本内科学会杂志 86. 1670-1673 (1997)。