血中エンドセリン-1測定によるアントラサイクリン系抗癌剤の心毒性予測に関する研究

测定血液内皮素1预测蒽环类抗癌药物心脏毒性的研究

• 批准号: 19923049
• 负责人: 中島 綾
• 金额: $ 0.48万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19923049/
• 关键词: アントラサイクリン系抗癌剤; エンドセリン-1; 心毒性

造血器腫瘍などの化学療法で用いられるアントラサイクリン(AC)系抗癌剤は、心毒性がlimiting factorとされる。特に、累積投与量が危険因子とされ、一定量に到達した場合に不可逆的な心毒性を発症する危険性が指摘されている。今回、心毒性を早期に予知できる因子としてAC系抗癌剤の累積投与量と心電図異常の関連およびエンドセリン-1(ET-1)について検討した。AC系抗癌剤を使用した造血器腫瘍患者のうち、投与前後に心電図検査を実施した患者57名を対象として投与後の心後の心電図異常の発現頻度を調査した。その結果、16名において投与後に心電図異常が確認された。また累積投与量がドキソルビシン(DOX)換算500mg/m^2以上であった群(5名)では、500mg/m^2未満であった群(52名)に比べて投与後QTc値の延長が認められた(495.8±67.4vs437.4±20.7、P<0.05)。しかし心電図異常の発現群と非発現群での比較においてはQTc値に差はなかった。AC系抗癌剤による心毒性におけるET-1の関与が指摘されている。今回、患者由来の検体におけるET-1のmRNA発現とAC系抗癌剤投与による変化を検出するために、ヒト末梢血に発現するET-1 mRNAの測定法を検討した。患者の末梢血よりPAXgene(Qiagen)システムを用いて抽出したtotal RNAから合成したcDNAを鋳型としてリアルタイムPCRを行ったところ、GAPDHを対照としてET-1 mRNA発現量を半定量することができた。末梢血単核球(PBMC)の他、ヒトマクロファージ由来細胞株(THP-1)、ヒトT細胞由来細胞株(Jurkat)、ヒト赤芽球様白血病細胞株(K562)においてET-1 mRNA発現量を比較した。PBMCにおけるET-1 mRNAの発現量を1とした時の他の細胞株での相対発現比は、THP-1が0.64、Jurkatが0.07、K562が0.01であり、単球系のTHP-1が他と比較して高かった。よって全血中では単球系の細胞に比較的多く発現していることが考えられた。今後、これらにAC系抗癌剤を作用させた場合のmRNA発現量の変化を調査し、心毒性を予測するパラメータとしての有用性を検討する予定である。

Hematopoietic tumors are treated with chemotherapy, which is an anticancer agent and a cardiotoxic limiting factor. In particular, cumulative doses are critical factors, and when certain doses are reached, irreversible cardiotoxicity is critical. In this paper, the early knowledge of cardiotoxicity factors and AC is the accumulation of anti-cancer agents and the relationship between ECG abnormalities and ET-1. The frequency of ECG abnormalities after administration of AC anti-cancer drugs was investigated in 57 patients with hematopoietic tumors. Results: 16 patients were diagnosed with ECG abnormalities. The cumulative dose was 500mg/m^2 or more (5 subjects), 500 mg/m^2 or less (52 subjects), and the QTc value was prolonged (495.8± 67.4 vs 437.4 ±20.7, P<0.05). Comparison of abnormal ECG findings and non-findings AC is an anti-cancer agent, and ET-1 is related to and criticized for its cardiotoxicity. This paper discusses the expression of ET-1 mRNA in the patient's body and the detection of ET-1 mRNA in the peripheral blood of the AC system. PAXgene(Qiagen) gene expression in the peripheral blood of patients was semi-quantified using total RNA and cDNA. ET-1 mRNA levels in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were compared among THP-1, Jurkat and K562 cell lines. ET-1 mRNA expression in PBMC was higher than that in other cell lines when the expression level of ET-1 mRNA was 1:00, THP-1 was 0.64, Jurkat was 0.07, K562 was 0.01, and THP-1 in PBMC was higher than that in other cell lines. In the whole blood, there are many differences between the cells of different cell lines. In the future, we will investigate the changes in mRNA expression and the usefulness of AC-related anticancer agents in the future.