血中エンドセリン-1測定によるアントラサイクリン系抗癌剤の心毒性予測に関する研究

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造血器腫瘍などの化学療法で用いられるアントラサイクリン(AC)系抗癌剤は、心毒性がlimiting factorとされる。特に、累積投与量が危険因子とされ、一定量に到達した場合に不可逆的な心毒性を発症する危険性が指摘されている。今回、心毒性を早期に予知できる因子としてAC系抗癌剤の累積投与量と心電図異常の関連およびエンドセリン-1(ET-1)について検討した。AC系抗癌剤を使用した造血器腫瘍患者のうち、投与前後に心電図検査を実施した患者57名を対象として投与後の心後の心電図異常の発現頻度を調査した。その結果、16名において投与後に心電図異常が確認された。また累積投与量がドキソルビシン(DOX)換算500mg/m^2以上であった群(5名)では、500mg/m^2未満であった群(52名)に比べて投与後QTc値の延長が認められた(495.8±67.4vs437.4±20.7、P<0.05)。しかし心電図異常の発現群と非発現群での比較においてはQTc値に差はなかった。AC系抗癌剤による心毒性におけるET-1の関与が指摘されている。今回、患者由来の検体におけるET-1のmRNA発現とAC系抗癌剤投与による変化を検出するために、ヒト末梢血に発現するET-1 mRNAの測定法を検討した。患者の末梢血よりPAXgene(Qiagen)システムを用いて抽出したtotal RNAから合成したcDNAを鋳型としてリアルタイムPCRを行ったところ、GAPDHを対照としてET-1 mRNA発現量を半定量することができた。末梢血単核球(PBMC)の他、ヒトマクロファージ由来細胞株(THP-1)、ヒトT細胞由来細胞株(Jurkat)、ヒト赤芽球様白血病細胞株(K562)においてET-1 mRNA発現量を比較した。PBMCにおけるET-1 mRNAの発現量を1とした時の他の細胞株での相対発現比は、THP-1が0.64、Jurkatが0.07、K562が0.01であり、単球系のTHP-1が他と比較して高かった。よって全血中では単球系の細胞に比較的多く発現していることが考えられた。今後、これらにAC系抗癌剤を作用させた場合のmRNA発現量の変化を調査し、心毒性を予測するパラメータとしての有用性を検討する予定である。