白血病細胞のアポトーシス誘導におけるセリン/スレオニンホスファターゼ酵素群の役割

丝氨酸/苏氨酸磷酸酶在诱导白血病细胞凋亡中的作用

• 批准号: 08670171
• 负责人: 西川 政勝
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08670171/
• 关键词: HL-60; アポトーシス; プロティンホスファターゼ

ヒト白血病細胞株HL-60はビタミンD_3やレチノイン酸によりそれぞれ単球や顆粒球系へ分化誘導される。成熟血球への分化誘導は最終的にはアポトーシスを生じることが近年明らかにされているが、アポトーシス誘導と分化誘導のシグナル伝達の違いについては不明である。Ser/Thrホスファターゼ酵素群は血球細胞の分化・アポトーシスの制御機構に深く関与していると考えられるが、詳細については依然不明である。本研究は分化能を有する野生株HL-60と分化耐性変異株HL-60RA^r細胞を用い、血球系細胞のアポトーシス誘導が細胞周期回転のどの時期にどのような分子機構により制御されているのかを蛋白(Ser/Thr)脱リン酸化酵素ホスファターゼ(PP1、PP2A、カルシニュウリン、PP2C)の関連性を中心に分子薬理的、分子生物学的に検討した。【結果】(1).ジメチルスフィンゴシン(DMS)は、HL-60及びレチノイン酸耐性株HL-60RA^r細胞共ににアポトーシスを誘導したが両細胞株間で差はなく、細胞分化能の有無とアポトーシス誘導とは関連性を見い出せなかった。(2).DMSによるHL-60細胞のアポトーシス誘導はサイクロスポリンA及びFK506により抑制されなかった。PP1/PP2A阻害剤オカダ酸やカリクリンAはDMSによるアポトーシスを促進した。【考察】HL-60細胞のアポトーシス誘導の制御機構としてはスフィンゴシン代謝系、及びCキナーゼ系の関与が報告されている。私たちは骨髄系細胞の増殖・分化の制御機構として蛋白Ser/Thrリン酸化反応/キナーゼ系・ホスファターゼ系が深く関与していることを明らかにしてきた。今回の検討により骨髄系細胞のアポトーシス誘導の制御機構にもSer/Thrホスファターゼ酵素群のうちPP2A/PP1系の関与の可能性が明らかとなったが、分化誘導制御とは異なることが示唆された。アポトーシス誘導と細胞周期との関連については引き続き検討を要する研究課題である。

The leukemia cell line HL-60 has been induced to differentiate into a mononuclear and granulocyte cell line in the presence of VitaminD_3 and Leucinic acid. In recent years, the differentiation of mature blood cells has been induced in the process of differentiation. Ser/Thr enzyme group is the control mechanism of blood cell differentiation. This study investigated the molecular and biological relationships between differentiation ability of wild-type HL-60 and differentiation tolerance mutant HL-60RA^r cells, and the molecular mechanisms involved in the induction of differentiation and cell cycle reversion in hematopoietic lineage cells. Results: (1). HL-60 and HL-60RAr cell lines were induced to differentiate into different cell lines. (2) The support system of HL-60 cells in the.DMS is suppressed by the support system A and FK506. PP1/PP2A is A barrier to DMS-induced degradation. [Investigation] The regulatory mechanism of apoptosis induction in HL-60 cells was studied. The growth and differentiation control mechanism of human bone marrow cells is related to Ser/Thr/Thr/Thr This paper discusses the possibility of the relationship between Ser/Thr/PP2/PP1 system and the regulatory mechanism of differentiation induction in bone marrow cells. The relationship between cell cycle induction and cell cycle is discussed in this paper.

项目成果

Nakai K,Nishikawa M,et al.: "Shear stress-induced myosin association with cytoskelet and phosphorylation in human platelets." Life Sci.60. 181-191 (1997)

Nakai K、Nishikawa M 等人：“剪切应力诱导的肌球蛋白与人血小板中的细胞骨架和磷酸化相关。”

Nagaya S,Nishikawa M,et al.: "Possible involvement of protein phosphatase type 2A in TNFa-induced TF expression of endothelial cells." Int.J.Oncol.(in press). (1997)

Nagaya S、Nishikawa M 等人：“2A 型蛋白磷酸酶可能参与 TNFa 诱导的内皮细胞 TF 表达。”

Omay SB,Nishikawa M,et al: "1,25(OH)_2D_3-induced up-regulation of calcineurin during leukemic HL-60 cell differentiation." Blood. 87(7). 2947-2955 (1996)

Omay SB、Nishikawa M 等人：“在白血病 HL-60 细胞分化过程中，1,25(OH)_2D_3 诱导钙调磷酸酶上调。”

Toyoda H,Nishikawa M,et al.: "Differential association of protein Ser/Thr phosphatas types 1 and 2A with the cytoskeleton upon platelet---." Thromb.Haemostas.76(6). 1053-1062 (1996)

Toyoda H、Nishikawa M 等人：“1 型和 2A 型蛋白质 Ser/Thr 磷酸与血小板上的细胞骨架的差异关联——”。

Ito M,Nishikawa M,et al.: "Characterization of the isozymes of cyclic nucleotide PDE in human platelets and the effects of E4021." Cell.Signal.8(8). 575-581 (1996)

Ito M、Nishikawa M 等人：“人血小板中环核苷酸 PDE 同工酶的表征以及 E4021 的作用。”