転写因子NFkBと疾患における役割に関する研究

转录因子NFkB及其在疾病中的作用研究

• 批准号: 08670184
• 负责人: 岡本 尚
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08670184/
• 关键词: 慢性関節リウマチ; がん転移; NF-kB kinase; シグナル伝達; レドックス制御; 後天性免疫不全症候群

NF-kB (nuclear factor kappa B)は種々のサイトカイン、細胞接着分子、誘導型NO合成酵素、ウイルス(HIV、CMV)などの遺伝子発現を正に調節する転写因子である。本研究では、これらの遺伝子産物が、がん細胞の血管内皮との接着を介して血行性転移、慢性関節リウマチ(RA)などの慢性炎症疾患の成り立ちと維持、後天性免疫不全症候群においてはNF-kBが細胞内に潜状するヒト免疫不全症ウイルスが増殖を開始する際の「引き金」になっていること、など病態形成に主要な役割を演じていることを明らかにした。この結果を受けて、NF-kBに注目し、これらの疾患の成り立ちを分子レベルで理解するための基礎的研究を進めながら、これを制御するための治療法開発を進めた。(1) NF-kB活性化シグナルとエフェクター分子の分離・同定・遺伝子クローニングNF-kB kinaseの精製をヒトT細胞より行い、精製蛋白より部分ペプチド配列を得た。現在、このアミノ酸配列をもとに遺伝子をクローニングしているところである。(2) NF-kB関連疾患の解析と治療法の開発:1)慢性関節リウマチ(RA)の病態形成にNF-kBとその標的遺伝子群は主要な役割を演じていることをRA疾患から得た関節滑膜細胞を用いた実験で明らかにした。また、NF-kBの核への移行にThioredoxin (TRX)の核移行が伴うことを初めて明らかにし、TRXによるNF-kBのレドックス制御を確認した。2) NF-kBは血管内皮細胞ではE-selectinの遺伝子発現を制御し、がん細胞の接着を促進しがんの血行転移を促すことを明らかにした。3) NF-kB依存性プロモーターを利用してNF-kB阻害剤のスクリーニング系に用いる組み換え細胞を作成した。4)これらの疾患モデルを用い、NF-kBを標的とすることによって治療的制御が可能であることを示した。

NF-kB (nuclear factor kappa B) is a positive regulator of cell adhesion molecules, inducible NO synthase, and gene expression of HIV and CMV. This study is aimed to investigate the role of NF-kB in the development and maintenance of chronic inflammatory diseases such as hematogenous migration, chronic arthritis (RA), and acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). The main reason for this is that The results of this study were reviewed, and NF-kB was used to investigate the molecular mechanisms of disease development. (1)NF-kB kinase purification, purification of T cells, purification of proteins, partial selection, and alignment Now, this is the first time that we've had a chance to get together. (2)Analysis and development of treatment for NF-kB related diseases:1) Pathogenesis of chronic joint diseases (RA) and NF-kB related diseases. The nuclear migration of Thioredoxin (TRX) is accompanied by the nuclear migration of NF-kB. 2)NF-kB inhibits the expression of E-selectin in vascular endothelial cells and promotes cell adhesion and migration. 3)NF-kB dependency is used to create NF-kB blocking agents. 4) The treatment of these diseases may be controlled by NF-kB.

项目成果

Okamoto, T.: "Redox regulation of HIV gene expressior." Proceedings for the conference on the development of antioxidant and chelating drugs for the treatment of environment-associated eiseases, Physical Chemical Biology & Medicine (in press), (1996)

Okamoto, T.：“HIV 基因表达的氧化还原调节。”

Okamoto,T.: "Regulation of NF-kB and Disease Control:Identification of a novel serine kinase and thioredoxin as effectors for signal transduction pathway for NF-kB activation" Current Topics in Cellular Regulation.(in press). (1996)

Okamoto,T.：“NF-kB 的调节和疾病控制：鉴定一种新型丝氨酸激酶和硫氧还蛋白作为 NF-kB 激活信号转导途径的效应器”细胞调节当前主题。（正在出版）。

Kira,T.: "2-Glycineamide-5-chlorophenly (2-pyril) ketone,a non-benzodiazepin Tat antagonist is effective against acute and chronic HIV-1 infections in vitro." Antiviral Res.32. 55-62 (1996)

Kira,T.：“2-甘酰胺-5-氯苯 (2-吡利) 酮是一种非苯二氮卓类 Tat 拮抗剂，在体外可有效对抗急性和慢性 HIV-1 感染。”

Okamoto, T.: "Redox regulation of the NF-_KB sigunaling pathway and disease control." Oxydative Stress and Redox Regulation : Cellular Signaling, Aids, Cancer and Other Diseases. Proceeding for the Symposium on Paris., 4 (1996)

Okamoto, T.：“NF-_KB 信号通路的氧化还原调节和疾病控制。”

Nakano, T.: "Clonal selection of foscarnet-resistant HIV-1 variants in vitro." AIDS Research and Humann Retriviruses.(in press). (1997)

Nakano, T.：“体外克隆选择膦甲酸抗性 HIV-1 变体。”