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転写因子NF-κBによるアポトーシス抑制作用と発がん促進作用

转录因子NF-κB的凋亡抑制和促癌作用

基本信息

批准号：
15024255
负责人：
岡本尚
金额：
$ 4.1万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15024255/
关键词：
NF-κB p65 ユビキチン化転写活性化 AO7 RNA helicase A

项目摘要

NF-κBは発がんからその進展に至る様々な段階で促進的に作用することから、がん治療の有望な標的として注目されている。実際にその阻害剤の多発性骨髄腫や腎細胞癌などでアポトーシスを誘導し、臨床での有効性が確認され、すでにFDA認可を受ける薬剤もでてきた。我々はNF-κBの作用機構を分子レベルで明らかにし、さらに分子標的を絞り込むために、NF-κBの主要サブユニットp65(RelA)との相互作用因子の遺伝子クローニングを包括的に行ってきた。昨年までに、転写のコアクチベーター活性(FUS/TLS)やコレプレッサー活性(Groucho family)を同定したが、今年度の研究よりFUS/TLSがCBPをp65にリクルートすることにより転写活性を促進することを明らかにした。また、新たにE2ユビキチンリガーゼ類似蛋白AO7とRNA helicase A(RHA)をNF-κB転写促進因子として見い出した。AO7は核内に存在し、NF-κBによる転写の活性化を促進する。AO7の中央領域に存在するRING fingerはユビキチンリガーゼ活性に必須と考えられているが、このドメインを欠失したタンパクはdominant negativeにNF-κBの作用を抑えたことからAO7はNF-κBによる転写の活性化に必須であることが明らかになった。他方、ATPase活性を欠失させたRHA変異体はdominant negativeにNF-κの作用を抑え、RNAiで内在性RHAをノックダウンすることにより種々の刺激によるNF-κB依存性転写を抑えた。以上のことより、AO7とRHAはいずれもNF-κBの転写活性に必須であることが明らかになった。

NF-κB plays an important role in promoting the development and development of the disease. In fact, the prevention of multiple osteoma and renal cell carcinoma is not only induced, but also clinically confirmed and approved by FDA. We have identified the molecular mechanisms of NF-κB action, including the molecular targets of NF-κ B, the main molecular mechanisms of NF-κB, and the interacting factors of NF-κB. Last year, both the write object activity (FUS/TLS) and the write object activity (Groucho family) were established, and this year's research makes it clear that FUS/TLS can promote write activity in CBP p65. A novel expression of NF-κB promoter protein AO7 and RNA helicase A(RHA) was developed. AO7 promotes the activation of NF-κB in the nucleus. The presence of RING finger in the central domain of AO7 requires the activation of NF-κB. Other, ATPase activity is deficient, RHA variant is dominant negative, NF-κ B dependent is inhibited, RNAi is intrinsic, RHA is not dominant negative, NF-κ B dependent is inhibited, RNAi is intrinsic, RHA is dominant negative, NF-κB dependent is inhibited. The above mentioned factors are essential for NF-κB activity.