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転写因子NF-κBによるアポトーシス抑制機構と発がん促進作用

转录因子NF-κB抑制细胞凋亡机制及促癌作用

基本信息

批准号：
14028052
负责人：
岡本尚
金额：
$ 4.29万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028052/
关键词：
NF-κB P65 アポトーシス転写活性化リンフォトキシンシグナル伝達 NIK IKKα

项目摘要

NF-κBサブユニット遺伝子の増幅および遺伝子変異がリンパ腫や胃癌などで報告され、またHTLV-1やEBVなどのウイルス発がんにNF-κBが関与するなど、両者の因果関係が多くの事実から示唆される。また、がん転移に関わる細胞接着因子(E-selectin,ICAM-1,など)がNF-κBによって転写制御を受ける。本研究では、ヒトゲノム計画の成果のひとつとして新たに見つかったBlyS/BAFF/TALL-1および同じシグナル伝達系を使用してNF-κBを活性化するLTシグナルの詳細を調べた。今年度の本研究で以下の事実を明らかにした。(1)LTbRシグナリングでのNF-kB活性化はIkBリン酸化およびp65の核移行に依存しない。(2)様々のNF-kB活性化因子とそれらのdominant negative変異体を導入し、Luciferase assayでその作用を解析した結果、TNFシグナリングは主にIKKb、すなわちIkBリシ酸化cascadeを使うが、LTbRシグナリングは主にNIK、IKKa cascadeを使っていることがわかった。(3)NIK-IKKaの作用機構をさらに確認するため、p65wild-typeと様々の変異体のGal4融合蛋白の発現プラスミドを作成してNIKにより誘導される転写活性を比較した結果、p65のTA1領域とりわけTA1領域の536番セリンが必須であることがわかった。(4)実際にLTbRシグナリングにおけるp65の536番セリンのリン酸化を証明した。これらの成果は、発がんおよびがん進展におけるNF-κBの役割とその分子機構についての理解を一歩すすめ、新たな治療法開発に重要な情報を提供した。

NF-κB gene amplification and gene variation are reported in patients with gastric cancer, HTLV-1 and EBV, and there are many causal relationships between NF-κB and EBV. NF-κB is involved in the regulation of cell adhesion factors (E-selectin,ICAM-1). In this study, the results of the project were reviewed in detail, including the use of BlyS/BAFF/TALL-1 and the activation of NF-κB. This year's study is the following: (1) NF-kB activation during LTbR degradation is dependent on IkB degradation and p65 nuclear migration. (2)The NF-kB activation factor is introduced into the dominant negative variant, and the role of the Luciferase assay is analyzed. The TNF activation factor is introduced into the IKKb, and the IKKB activation cascade is analyzed. The LTbR activation factor is introduced into the IKK and IKKa cascade. (3) The mechanism of action of NIKKa was confirmed. The expression of Gal4 fusion protein of p65wild-type and variant was prepared. The results showed that the expression of Gal4 fusion protein of p65wild-type and variant was induced by NIK. The expression of Gal4 fusion protein of p65 wild-type and variant was induced by NIK. (4)In fact, LTbR can be used as a catalyst for p65 and 536. The results provide important information on the development of NF-κB and its molecular mechanisms.