Machado-Joseph病原因遺伝子MJD1の発現に関する研究

Machado-Joseph病(MJD)は、常染色体優性遺伝を示す脊髄小脳変性症であり、14番染色体にあるMJD遺伝子のCAGリピートの伸長によることが知られている。今回、私たちは特徴ある臨床症状を示す患者および家系を解析した。Machado-Joseph病の多数例を解析する中で、痙性対麻痺の症状を示す患者がいるのに気がついた。遺伝子解析によりMachado-Joseph病を確定し、新たな病型として提唱した。またホモ接合体を遺伝子解析により見いだし、その発症年齢がヘテロ接合体より早くなること臨床症状の重いことを明らかにし、ポリグルタミン病で初めてホモ接合体の重症化を示しその発症メカニズムに対する考察に大きな影響を与えた。さらにこれまで歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症として報告されてきた家系がMachado-Joseph病であることを明らかにし、病理上と臨床上の乖離を解決し混乱を収拾した。CAGリピートと経過年数の2つの観点から120名を越える全症例をを解析すると、経過年数に依存せず、CAGリピートによってきまる症状は、腱反射の亢進または低下、ジストニア、深部感覚障害であることを明らかにした。この観点から新たな臨床分類を提唱し、これまで臨床経過とともに分類が変化する不自然さを解消し、高齢発症の患者の特徴を明らかにした。すなわちCAGリピート数の短い高齢発症者では深部感覚障害を高率にもつことが明らかにした。MJD遺伝子産物の発現は神経系のみならず全身の各組織に見られるが、このような広い分布を示す産物が何故神経系の限られた部位に病変をもたらすのか今後検討していきたい。

Machado-Joseph病(MJD)は、常染色体優性遺伝を示す脊髄小脳変性症であり、14番染色体にあるMJD遺伝子のCAGリピートの伸長によることが知られている。今回、私たちは特徴ある臨床症状を示す患者および家系を解析した。Machado-Joseph病の多数例を解析する中で、痙性対麻痺の症状を示す患者がいるのに気がついた。遺伝子解析によりMachado-Joseph病を確定し、新たな病型として提唱した。またホモ接合体を遺伝子解析により見いだし、その発症年齢がヘテロ接合体より早くなること臨床症状の重いことを明らかにし、ポリグルタミン病で初めてホモ接合体の重症化を示しその発症メカニズムに対する考察に大きな影響を与えた。さらにこれまで歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症として報告されてきた家系がMachado-Joseph病であることを明らかにし、病理上と臨床上の乖離を解決し混乱を収拾した。CAGリピートと経過年数の2つの観点から120名を越える全症例をを解析すると、経過年数に依存せず、CAGリピートによってきまる症状は、腱反射の亢進または低下、ジストニア、深部感覚障害であることを明らかにした。この観点から新たな臨床分類を提唱し、これまで臨床経過とともに分類が変化する不自然さを解消し、高齢発症の患者の特徴を明らかにした。すなわちCAGリピート数の短い高齢発症者では深部感覚障害を高率にもつことが明らかにした。MJD遺伝子産物の発現は神経系のみならず全身の各組織に見られるが、このような広い分布を示す産物が何故神経系の限られた部位に病変をもたらすのか今後検討していきたい。