造血器腫瘍におけるDNA修復機構とゲノム不安定性に関する研究

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造血器腫瘍の腫瘍化プロセスにおいて単純反復配列の変化の意義を明らかにするため以下の二点からのアプローチを試みた。(1)造血器腫瘍におけるマイクロサテライト不安定性:腫瘍細胞において遺伝的変化のみられやすい染色体部位に位置するマイクロサテライトを中心に既知のプライマーを用いてPCRを行い、DNAシークエンサーで多型解析を行った。その結果急性白血病や慢性骨髄性白血病慢性期ではマイクロサテライトの欠失、多型性ともに稀で、これらの造血器腫瘍では転座型染色体が主体でゲノム不安定性はその病態にはあまり関与していないことが推測された。一方慢性骨髄性白血病急性期では付加的染色体異常の出現と共に数箇所のマイクロサテライトの変化が認められる例(いわゆるreplicarion error phenotype)が散見され、その病態とゲノム不安定性が深く関わりあっていることが示唆された。骨髄異形成症候群では病初期より染色体異常の有無にかかわらずreplicarion error phenotypeが認められ、その複雑な分子病態を反映していると考えられた。(2)造血器腫瘍におけるテロメア動態:マイクロサテライト同様、造血器腫瘍におけるテロメア動態は病型、病期を反映していることが明らかになった。すなわち慢性骨髄性白血病慢性期などテロメア修復酵素(テロメラーゼ)が低い状態ではテロメア長が病期を反映し、急性白血病などテロメラーゼ活性が高いものから正常域のものまで様々なレベルを示す場合はテロメア長よりテロメラーゼ活性が細胞の増殖と関わっていると考えられた。以上より単純反復配列の変化はゲノム不安定性という観点から造血器腫瘍の腫瘍化プロセスにおいて重要な役割を担っていると考えられた。