Freie Radikale und Degeneration dopaminerger Neurone

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Oxidativer Streß, d.h. ein Ungleichgewicht zwischen Bildung freier Radikale und zellulärer antioxidativer Mechanismen, trägt zur Degeneration dopaminerger Substantia nigra-Neurone beim idiopathischen Parkinsonsyndrom (IPS) bei. Neuere neuropathologische und molekulargenetische Arbeiten deuten daraufhin, daß abnorme Aggregation und intraneuronale Ablagerung von Proteinen eine entscheidende pathogenetische Rolle bei der Degeneration dopaminerger Neurone spielen. Dies gilt sowohl für das IPS, bei dem a-Synuclein in Lewy-Körpern intrazyotplasmatisch abgelagert wird, als auch für andere Erkrankungen mit Beteiligung dopaminerger Substantia nigra-Neurone wie etwa die spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3), bei der das Genprodukt des SCA3-Gens, Ataxin-3, in Form neuronaler intranuekleärer Inklusionen aggregiert. Es ist bisher nicht untersucht worden, ob es eine Interaktion zwischen oxidativem Streß und intrazellulärer Proteinaggregation gibt. Proteinaggregationen könnten über einen noch ungeklärten Mechansimus zu vermehrter Bildung freier Radikale in dopaminergen Neuronen führen. Es ist ebenso möglich, daß oxidativer Streß die Aggregationsneigung bestimmter intrazellulärer Proteine in dopaminergen Neuronen erhöht. Im beantragten Projekt soll untersucht werden, ob forcierte Expression des (Mutations-tragenden) a-Synuclein- und SCA3-Gens in einer dopaminergen Zellinie zu oxidativem Streß führt und ob die zellschädigende Wirkung der Überexpression durch antioxidative Behandlung verhindert werden kann. Weiter soll geklärt werden, ob die Aggregation und Ablagerung von a-Synuclein bzw. von Ataxin-3 durch künstlich induzierten oxidativen Streß beeinflußt wird.