Rolle der löslichen Guanylyl-Cyclase bei der Signaltransduktion durch Superoxidanion-Radikale

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Es gibt vermehrt Hinweise, daß die biologische Bedeutung von Superoxidanion-Radikalen (O2) nicht auf ihre Funktion als zytotoxisches Prinzip stimulierter Makrophagen/Neutrophiler Granulozyten beschränkt ist, sondern auch eine intrazelluläre Signalwirkung umfaßt. Diese Neueinschätzung rührt vor allem daher, daß in vielen Zellen ein transienter Anstieg der O2--Bildung durch Rezeptor-abhängige Prozesse ausgelöst werden kann. Weiterhin wurden erste Zielproteine identifiziert, die durch O2- direkt in ihrer Funktion beeinflußt werden, und bei einer Reihe von biologischen Prozessen wurde eine kausale Beziehung zu erhöhter O2--Bildung hergestellt. So geht man z.B. bei vaskulären Dysfunktionen unterschiedlicher Genese davon aus, daß nicht in erster Linie die endotheliale NO-Bildung vermindert ist, sondern die NO-Bioverfügbarkeit durch Reaktion mit dem vermehrt gebildeten O2-. Zusätzlich scheinen O2- und das durch diese Reaktion gebildete Peroxynitrit (ONOO-) durch spezifische Interaktion mit verschiedenen Signaltransduktions- proteinen zur vaskulären Dysfunktion direkt beizutragen. Im kardiovaskulären System ist die lösliche Guanylylcyclase (sGC) ein Schlüsselenzym der Stickstoffmonoxid(NO)-abhängigen Signal- transduktion. In vitro wird der sGC durch O2 reversibel gehemmt. In diesem Projekt wollen wir klären, ob O2- die sGC in intakten Zellen direkt beeinflussen können oder ob dieser Prozess kausal an vaskulären Dysfunktionen mit erhöhter O2--Bildung beteiligt ist. Dazu wollen wir einerseits in in-vitro-Studien den Mechanismus der Hemmung der sGC-Aktivität durch O2- aufklären, andererseits in intakten Zellen und an "gesundem" und "krankem" vaskulärem Gewebe die biologische Bedeutung dieses Phänomens überprüfen.