血液脳関門における薬剤排出輸送系の生理的意義

血脑屏障药物外流转运系统的生理意义

• 批准号: 10153208
• 负责人: 寺崎 哲也
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10153208/
• 关键词: 血液脳関門; 中枢解毒; 排出輸送系; ステロイド; 有機アニオン; シスチン; グルタミン酸; P-糖蛋白

薬物の脳への移行性は血液脳関門の働きによって制御されているが、その機構については不明な点が多い。特に、近年発見されたP-糖蛋白などの排出輸送系が血液脳関門(BBB)で生理的にどのような働きをしているかほとんど解明されていない。そこで、本研究はBBBの排出輸送系の多様性とその生理的意義を特に機能の観点から解明することを目的とした。以下の点を解明した。1. 血液脳関門(BBB)には胆汁酸を排出する輸送系が働き、血液中のタウロコール酸やコール酸などの胆汁酸の脳への移行性を顕著に制限していること。その輸送系は、既に報告したBBBのパラアミノ馬尿酸(PAH)排出輸送系とは異なること。2. 胆汁分泌されるアニオン型環状へプチド性薬剤BQ-123は、BBBから担体輸送系で排出されること。この輸送系は胆汁酸輸送系とは異なること。3. 脳内ステロイドであるデヒドロエビアンドロステロンの硫酸抱合体(DHEAS)は、BBBから未変化体として担体輸送系で排出されること。4. L-cystineを取り込みL-glutamic acidを排出するsystem Xc-がdiethylmaleateによってBBBに誘導されること。5. In vitroだけでなくin vivoマウスの実験系においてMultidrug resistance modulator(MDR)のPSC833によって、P-糖蛋白(P-gp)を多く発現している直腸癌細胞(HCT-15)におけるvincristine(VCR)とvinblastine(VBL)の排出速度が顕著に低下すること。この時、VCR,VBLの細胞内へのinflux速度にPSC 833は影響しないこと。

The migration of the drug substance is related to the blood flow and the mechanism of the drug. In particular, in recent years, it has been found that the excretion and transport system of P-glycoprotein is the blood barrier (BBB). This study aims to clarify the physiological significance of the diversity of BBB efflux transport system. The following points are clear. 1. The transport system of bile acid excretion in the blood barrier (BBB) is limited by the migration of bile acid and bile acid in the blood. The delivery system is different from the BBB delivery system. 2. Bile secretion is a type of cyclic hormone, BQ-123, BBB, and carrier transport system. The transport system of bile acid is different. 3. Sulfuric acid aggregates (DHEAS) in the interior of the cell are discharged from the carrier transport system. 4. L-cystine is extracted from the L-glutamic acid system Xc-diethylmaleate. 5. In vitro, it is found that the secretion of vincristine(VCR) and vinblastine(VBL) in rectal cancer cells (HCT-15) is slow due to the presence of PSC833 in Multidrug Resistance Modulator(MDR). PSC833 affects the intracellular flux velocity of VCR and VBL.

项目成果

T.Kitazawa: "Efflux of taurocholic acid across the blood-brain barrier:Interaction with cyclic peptides." J.Pharmacol.Exp.Ther.280. 890-895 (1998)

T.Kitazawa：“牛磺胆酸穿过血脑屏障的流出：与环肽的相互作用。”

S.Song: "Modulation of the tumor disposition of vinca alkaloids by PSC 883 in vitro and in vivo." J.Pharmacol.Exp.Ther.287. 963-968 (1998)

S.Song：“PSC 883 在体外和体内调节长春花生物碱的肿瘤分布。”

T.Terasaki: "The blood-brain barrier efflux transporters as a detoxifying system for the brain." Adv.Drug Deliv.Rev.(in press). (1998)

T.Terasaki：“血脑屏障流出转运蛋白作为大脑的解毒系统。”

T.Terasaki: "Development of Brain Efflux Index(BEI)Method and Its Application to the Blood-Brain Barrier Efflux Transport Study,in“An Introduction to the Blood-Brain Barrier:Methodology and Biology"." W.M.Pardridge,Cambridge Univ.Press., 8 (1998)

T. Terasaki：“脑流出指数 (BEI) 方法的发展及其在血脑屏障流出转运研究中的应用，见“血脑屏障简介：方法学和生物学”，剑桥大学 W.M.出版社，8 (1998)