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抗癌剤排出ポンプP-糖蛋白質、MRP、cMOATの基質認識と輸送機構の解明

阐明抗癌药物外排泵P-糖蛋白、MRP和cMOAT的底物识别和转运机制

基本信息

批准号：
10153228
负责人：
植田和光
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10153228/
关键词：
癌多剤耐性 P-糖蛋白質 MDR1 MRP ATP トランスポーター SUR

项目摘要

P-糖蛋白質、MRPは、構造や作用点に類似性のない多くの抗癌剤を排出することによって、癌細胞を抗癌剤に対して低感受性にする。抗癌剤を有効に使用するためには、がん細胞の細胞膜に発現するこれら抗癌剤排出ポンプの活性制御が必須である。また、これら輸送体を遺伝子治療によって骨髄細胞などで発現させることによって抗癌剤の副作用を軽減することができる。本研究は、それぞれの抗癌剤排出ポンプの基質認識機構および輸送機構を解明することを目的とし、P-糖蛋白質、MRP、SUR1などのABC蛋白とヌクレオチドとの相互作用を解析した結果、以下の点が明らかになった。1. どちらか一方のATP結合領域(NBD)に変異を導入すると、変異を導入したNBDばかりか反対側の正常な方のNBDもATPを1回も加水分解できず、P-糖蛋白質全体のATP加水分解活性が完全に失活することが明らかになった。つまり、2つのNBDは独立にATPを加水分解するのではなく、厳密に協調しあっていることが明らかになった。2. MRPのATP加水分解活性は、抗がん剤あるいはグルタチオンによって独立に活性化された。それゆえ、MRPは抗がん剤とグルタチオンそれぞれの結合部位をもつことが明らかになった。3. MRPと非常によく似たドメイン構造をもつABC蛋白であるSUR1のヌクレオチドとの相互作用は、P糖タンパク質、MRPとは非常に異なることが明らかになった。本研究によって、トランスポーター型ABC蛋白の2つのNBDの協調性がそれぞれの輸送する基質によって正の調節を受けていること、SUR1においては2つのNBDの協調性が糖尿病治療薬であるスルホニル尿素剤によって負の調節を受けることが明らかになった。P糖タンパク質、MRPの2つのNBDの協調性を負に調節する薬は、新規耐性克服剤となり得ることが示唆された。

P-Glycoprotein, MRP, Structure, and Site of Action are similar to many anticancer agents, and cancer cells are less susceptible to anticancer agents. Anti-cancer agents have been used to inhibit cell membrane development. The drug delivery system is designed to reduce the side effects of anti-cancer agents. The results of this study are as follows: 1. To understand the mechanism of matrix and transport of anti-cancer agents, we analyzed the interaction between P-glycoprotein, MRP, SUR1 and ABC protein. 1. The ATP binding domain (NBD) of one side was introduced differently, and the ATP binding domain of the other side was introduced differently. The ATP binding domain of the opposite side was completely inactivated. 2. NBD is independent of ATP, and it is coordinated with ATP. 2. ATP hydrolysis activity of MRP is independent. For example, if you want to buy a car, you can buy a car and buy a car. 3. MRP is very similar to the structure of ABC protein, P sugar, MRP is very different. In this study, the coordination of NBD in type 2 ABC protein was studied. The positive regulation of NBD in type 2 ABC protein was studied. The negative regulation of NBD in type 2 ABC protein was studied. The coordination of P sugar, MRP and NBD is negatively regulated. The new tolerance is overcome.