アジア・太平洋のマラリア島嶼における抗マラリア剤効果に関する人間及び原虫の遺伝学
亚洲及太平洋疟疾岛屿上抗疟药物疗效的人类和原生动物遗传学
基本信息
- 批准号:10166223
- 负责人:
- 金额:$ 1.15万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
- 财政年份:1998
- 资助国家:日本
- 起止时间:1998 至 无数据
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
マラリア化学療法の治療効果を規定する因子としては原虫の薬剤耐性のみならず、患者の薬物代謝が重要である。肝cytochrome P450のisozymeであるCYP2Cl9は、多くの薬剤代謝に関与し、その発現には多様性がある。poor metabolizer(PM)の割合は、白人およびアフリカ人では3-6%、アジア人では13-23%と報告されていた。マラリア流行地において、CYP2C19はマラリア化学療法剤proguanil(PG)代謝において重要性を持つ。PGは"prodrug"であり、代謝産物cycloguanil(CG)による原虫dihydrofolate reductase(DHFR)阻止がPG治療の抗マラリア作用の本体とされ、「PMのマラリア患者においてはPGが効かない。」という仮説が提唱されていた。我々は、南太平洋のマラリア流行地であるバヌアツにおいて、CYP2Cl9に関するPM遺伝子型の頻度が、71%と極めて高いことを既に報告した(Kaneko et al.1997 Lancet)。今年度はバヌアツのPG治療後マラリア患者から得られたサンプルについて、治療効果と患者PG代謝および原虫CG耐性の関係を解析した。PG300mg/day、3日間経口投与で治療されたP.falcipanrum(Pf)ないしP.vivax(Pv)患者95名中、33名がCYP2Cl9遺伝子型に関してextensive metabolizer(EM),62名がPMであった。血中PG濃度は両者で同様であったが、有為なCG濃度はEMにおいてのみ検出された。EMは更に野生型遺伝子の数でヘテロとホモの2群に分けられたが、ヘテロEMのPG代謝の程度はホモEMとPMの中間であり、“gene dose effect"の存在が示唆された。PG治療はPfの71%およびPvの90%に有効であったが、予想に反しこの効果はPMとEMで同様であった。消化器症状を主とした軽度の副作用が44%の患者に観られ、この頻度は血中PG濃度に有意に相関した。また見出されたPf-dhfn耐性遺伝子型はすべて中等度の耐性を示すものであった。これらの結果は従来のPGに関する仮説を否定するものであり、PGに代謝産物であるCGの原虫DHFR阻止以外の抗マラリア作用があることを示唆している。最近ヒトのDHFR遺伝子を導入したPf培養原虫によるin vitroの研究で、PG作用の標的はミトコンドリアの一部かもしれないと報告されている。現在、新しい治療薬としてatovaquoneとPGの合剤が注目されており、我々の結果は今後のマラリア対策に重要な意義があると考えられる。
マ ラ リ ア chemical treatment の unseen fruit を rules す る factor と し て は parasite の 薬 tonic patience の み な ら ず, patient の 薬 important metabolic が で あ る. Hepatic cytochrome P450 <s:1> isozymeであるCYP2Cl9 <s:1> and multiple く <s:1> drug metabolism に are related to <s:1> and そ <s:1> showing に <s:1> polymorphism がある. Poor metabolizer (PM) の cut は, white お よ び ア フ リ カ people で は 3-6%, ア ジ ア people で は 13-23% と report さ れ て い た. マ ラ リ ア prevalently に お い て, CYP2C19 は マ ラ リ ア chemical therapy tonic proguanil (PG) metabolic に お い て importance を つ. PG は "prodrug" で あ cycloguanil り, metabolites (CG) に よ る parasite dihydrofolate reductase (DHFR) to stop が の PG treatment resistant マ ラ リ ア role の ontology と さ れ, "PM の マ ラ リ ア patients に お い て は PG が unseen か な い." Youdaoplaceholder0 と う仮 says が vocals されて されて た た. I 々 は, south Pacific の マ ラ リ ア prevalently で あ る バ ヌ ア ツ に お い て, CYP2Cl9 に masato す る PM heritage 伝 sub-type の frequency が, 71% と め て high い こ と を に report both し た (Kaneko et al., 1997, Lancet). Our は バ ヌ ア ツ の PG after treatment マ ラ リ ア patients か ら have ら れ た サ ン プ ル に つ い て unseen fruit と patients treated, PG metabolism お よ び parasite CG patience の masato is を parsing し た. PG300mg/day, 3 day 経 cast and で さ れ た P.f alcipanrum (Pf) な い し P.v ivax (Pv) in 95, 33 patients with が CYP2Cl9 heritage 伝 sub-type に masato し て extensive metabolizer (EM), 62 が PM で あ っ た. The concentration of PG in the blood is で the same as であったが, and the concentration of なCG is <s:1> EMにお て て み検 み検 された された. EM は more に traces of wild type 伝 の number で ヘ テ ロ と ホ モ の に points 2 group け ら れ た が, ヘ テ ロ EM の PG metabolism の degree は ホ モ EM と among PM の で あ り, "gene dosed effect" exist の が in stopping さ れ た. PG treatment は Pf の 71% お よ び Pv の 90% に have sharper で あ っ た が, to want to に し こ の unseen fruit は PM と EM で with others in で あ っ た. Digestive tract symptoms を main と た軽 た軽 degree <s:1> side effects が44% of <s:1> patients に観られ frequency <s:1> blood PG concentration に are intentionally に related to た た. Youdaoplaceholder0 shows されたPf-dhfn tolerant derivative 伝 subtype すべて すべて moderate <s:1> tolerant を shows す <s:1> <s:1> であった. こ れ ら の results は 従 to の PG に masato す る 仮 said を negative す る も の で あ り, PG に metabolites で あ る CG の parasite DHFR prevent outside の resistance マ ラ リ ア role が あ る こ と を in stopping し て い る. Recent ヒ ト の DHFR heritage 伝 son を import し た Pf cultivate parasite に よ る in vitro の research で, PG の mark は ミ ト コ ン ド リ ア の a か も し れ な い と report さ れ て い る. Now, new し い treatment 薬 と し て atovaquone と PG の or tonic が attention さ れ て お り, I 々 の results は future の マ ラ リ ア policy に な significance seaborne が あ る と exam え ら れ る.
项目成果
期刊论文数量(19)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Kaneko A: "Proguanil polymorphism and efficacy against malaria." 日本熱帯医学会雑誌. 26増刊号. 233 (1998)
Kaneko A:“氯胍多态性和抗疟疾功效。”日本热带医学会杂志 26 期特刊(1998 年)。
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金子 明: "バヌアツの島嶼マラリアに対する疫学的アプローチ" 国際保健医療. 13増刊号. 38 (1998)
Akira Kaneko:“瓦努阿图岛屿疟疾的流行病学方法”国际健康与医学 13 号特刊(1998 年)。
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Kaneko A: "Maralia epidemiology, glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency and human settlement in the Vanuatu archipelago." Proceedings of the 2nd European congress on tropical medicine;1998 Sep 14-18;Liverpool, UK.125 (1998)
Kaneko A:“Maralia 流行病学、葡萄糖 6-磷酸脱氢酶缺乏症和瓦努阿图群岛的人类住区。”
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- 通讯作者:
Kaneko A: "Human and parasite genetic diversities in reltion to proguanil efficacy in malaria chemotherapy in Vanuatu." Proceedings of the 9th international congress of parasitology. 1998 Aug 24-28;China, Japan.521-522 (1998)
Kaneko A:“人类和寄生虫的遗传多样性与瓦努阿图疟疾化疗中氯胍的疗效有关。”
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- 发表时间:
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- 通讯作者:
Kaneko A: "Improved method for the simultaneous determination of proguanil of its metabolites by high-performance liquid chromatography and solid-phase extraction of 100-μL capillary blood samples dried on sampling paper." J Chromatogr B. 719. 141-149 (19
Kaneko A:“通过高效液相色谱和固相萃取在采样纸上干燥的 100 µL 毛细血管血样同时测定氯胍及其代谢物的改进方法。” J Chromatogr B. 719. 141-149 (19)
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- 发表时间:
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- 作者:
松林 誠;川原史也;山岸潤也;八田岳士;畑生俊光;寺本 勲;金子 明;磯部 尚;北 潔;辻 尚利;笹井和美.;松林 誠. - 通讯作者:
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