発達過程におけるグルタミン酸毒性プルキンエ細胞死の分子・細胞機構

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海馬と小脳では、一過性脳虚血や過度な神経活動が引金となってグルタミン酸毒性による神経細ね死が起こりやすい。本研究では、神経細胞死に関与するグルタミン酸シグナル伝達分子機構を解明することを目的とした。この目的遂行のため、グルタミン酸受容体およびそのシグナル伝達分子に対する特異抗体作製し、電顕および共焦点レーザー顕微鏡を用いた局在解析を行った。昨年度は海馬の結果について報告しているが、本年度は小脳プルキンエ細胞について解析した。(1) NMDA型グルタミン酸受容体.小脳プルキンエ細胞には、GluR ζ 1サブユニットのみが発現し、GluR εの発現は検出できなかった。この事実は、ブルキンエ細胞では機能的なNMDA受容体は形成されないことを示唆しており、今後、non-NMDA受容体の活性化による細胞死メカニズムを追及する必要がある。(2) 代謝型グルタミン酸受容体:プルキンエ細胞には1型代謝型グルタミン酸受容体(mGluR1)が優勢に発現していることが知られている。この受容体にはGq型GTP結合蛋白が共役し、フォスフォリバーゼCβ(PLCβ)を活性化する。in situ hybridzationにより、プルキンエ細胞において、GαqとPLCβ3/4が優勢に発現していることが判明した。特異抗体を作製して免疫組織化学法により検討した結果、これらの分子はプルキンエ細胞シナブスの周囲部においてmGluR1と共存しており、機能的なシグナルカスケードを構成していることが示唆される。以上の結果は、プルキンエ細胞では海馬とは異なるグルタミン酸伝達機構を有しており、この分子機構を介して神経細胞死が誘発されるものと考えられる。