伸展刺激による血管内皮細胞リモデリングの分子機構

牵张刺激诱导血管内皮细胞重塑的分子机制

• 批准号: 10177210
• 负责人: 曽我部 正博
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10177210/
• 关键词: 血管内皮細胞; 伸展刺激; リモデリング; 接着斑; 細胞内Ca^<2+>; cAMP

血管内皮細胞は紡錘形を呈し、血管走行に対してその長軸を平行に配列している。この形態や配列には内皮細胞の血管壁からの剥離を防ぐという大切な意義がある。血管内皮の傷害や剥離は動脈硬化を導く一因なので、内皮細胞の形態配列応答の分子機構の解明は基礎医学のみならず、臨床医学にとっても重要な課題である。この形態と配列は血管の周期的伸展刺激で生じることが分かっている。本研究の最終目的は、培養内皮細胞を用いて伸展刺激による形態配列応答の分子機構を解明することにある。我々はこれまでに、{伸展刺激→SAチャネル活性化→細胞内Ca上昇→カルシニューリン活性化→srcの脱燐酸化とその活性化→接着斑蛋白質チロシン燐酸化→接着斑と細胞骨格の再編成→形態応答}という細胞内シグナルカスケードの存在を明らかにしてきた。今回はCa^<2+>、cAMP、細胞骨格、接着斑蛋白質等の動態を調べ、細胞形態の極性(伸展軸に対して垂直に配列する性質)の起源を探った。その結果、1)伸展刺激による細胞内のCa^<2+>上昇は細胞内での分布はほぼ均一であり、2)cAMP時間依存的に上昇するが、形態応答には直接関与せず、3)形態応答に先行してアクチン線維の配向生じることなどが分かった。アクチン線維の形成は、接着斑及びそのCa^<2+>依存的チロシン燐酸化に依存すること、また伸展刺激はまずインテグリンに負荷されることを考慮すると、インテグリンがもう一つの機械受容体として作動して、インテグリンから細胞骨格へと向かうoutside-inのシグナル伝達機構がアクチンの方向性のある形態応答を生み出すのではないかと考えられる。以上のことから伸展依存性のリモデリングは、<SAチャネル→細胞内Ca^<2+>上昇→接着斑蛋白質のチロシン燐酸化>と流れる信号経路に加えて<インテグリン→接着斑蛋白質→細胞骨格>と続く信号経路が、接着斑上でクロストークして生じるのではないかと考えられた。

Vascular endothelial cells are arranged in a spindle shape and parallel to the long axis of the blood vessel. The morphology and arrangement of endothelial cells and vascular wall dissection prevent large cuts. The mechanism of vascular endothelial injury and dissection, the molecular mechanism of endothelial cell morphology and its mechanism are important topics in basic medicine and clinical medicine. The shape and arrangement of the blood vessels are stimulated by the stretching of the cycle. The ultimate goal of this study is to elucidate the molecular mechanisms of morphological alignment in cultured endothelial cells using stretch stimulation. In response to this reaction,{stretch stimulation →SA cell activation → intracellular Ca elevation → cell activation →src dephosphorylation and activation → spot protein phosphorylation → spot cell skeleton reorganization → morphological response} and intracellular cell existence → cell activation → cell activation → cell phosphorylation → cell regeneration → cell regeneration → morphological response → cell regeneration → cell regeneration. This paper explores the dynamic regulation of Ca^<2+>, cAMP, cytoskeleton and adhesion protein, and the origin of cell morphology polarity (vertical alignment of extension axis). The results showed that 1) intracellular Ca^<2+> increased under extensional stimulation, and the distribution of intracellular Ca^<2+> was uniform; 2)cAMP time-dependent increase was directly related to morphological response; 3) morphological response was preceded by the alignment of cellular dimensions. Ca2 +-dependent phosphorylation, stretch stimulation, load, and mechanical receptor activation are the main factors affecting the formation of C3 +-dependent linear dimensions. The cellular structure is oriented outward and outward. The cellular structure is oriented outward and outward. The cellular structure is oriented outward and outward. The above results show that there is no significant difference between the expression of protein and the expression of protein.

项目成果

曽我部正博、臼倉次郎 編著: "バイオイメージング"共立出版. 266 (1998)

Masahiro Sogabe、Jiro Usukura（编辑）：“生物成像”Kyoritsu Shuppan 266 (1998)。

Naruse,J.,Yamada,T.Hamaguchi,M.,Sokabe,M.: "Stretch dependent tyrosine phosphorylation regulates morphological response of endothelial cells." Oncogene. 17. 455-463 (1998)

Naruse，J.，Yamada，T.Hamaguchi，M.，Sokabe，M.：“拉伸依赖性酪氨酸磷酸化调节内皮细胞的形态反应。”

Naruse,K.,Yamada,T.,Sokabe,M.: "Involvement of SA channels in orienting response of cultured endothelial cells to cyclic stretch." Am J Physiol.43. H1532-H1538 (1998)

Naruse,K.、Yamada,T.、Sokabe,M.：“SA 通道参与培养的内皮细胞对循环拉伸的定向反应。”

曽我部正博、成瀬恵治、河上啓介、小畑秀一: "伸展刺激に対する血管内皮細胞の反応とカルシウム" Clinical Calcium. 8. 1316-1322 (1998)

Masahiro Sogabe、Keiji Naruse、Keisuke Kawakami、Shuichi Obata：“血管内皮细胞对拉伸刺激和钙的反应”临床钙。 8. 1316-1322 (1998)

Sokabe,M.,Yu,W.,Takemoto,K.: "Elsevier Science,BV.Amsterdam" Ionic mechanisms of RVD in A6 cells:SA channel,[Ca^<2+>]_1,whole cell currents,and RVD.In “Cell Volume Regulation:The Molecular Mechanism and Volume Sensing, 71-84 (1998)

Sokabe, M., Yu, W., Takemoto, K.：“Elsevier Science,BV.Amsterdam” A6 细胞中 RVD 的离子机制：SA 通道、[Ca^<2+>]_1、全细胞电流和 RVD .在“细胞体积调节：分子机制和体积传感”中，71-84 (1998)